秦始皇十五年,赵王迁四年(公元前1482年),秦又出动南北两路大军对赵进攻。赵军统帅李牧决定先集中兵力,打击北面来犯的秦军,取胜后,再攻击南面的秦军。李牧指挥的赵军机动灵活,风驰电掣,先给进攻番吾的秦军以沉重打击,跟踪追击,驱逐秦军退出赵境,立即回师南进,声势所及,锐不可当,漳河沿岸秦军闻讯,不战而走,上党等地秦军也纷纷撤退,不敢应战,秦军第3次大举进攻失败。赵军虽然在李牧统率指挥下,一再战胜,可是兵力损失后难以补充,单凭现有兵力无法对秦持久作战,必须立即寻求外援。而这时楚、魏业已削弱,燕、赵关系欠佳,只有联齐,争取齐国人力物力的支持,才能与秦相抗衡。秦也察觉赵的这一企图,立即派遣一批策士到齐进行游说活动,极力破坏齐、赵的联合,孤立了赵。秦则不失良机,接着发动又一次大规模的进攻。
秦始皇十七年,赵王迁六年(公元前1480年),赵发生特大旱灾,秦就于次年再度发动对赵大举进攻。秦军派出南北两路大军并抽调一些少数部族兵参加作战,赵军则在大将军李牧、副将司马尚指挥下,继续对秦军作战。秦军虽经苦战,但胜负未分。秦王和他的谋臣认为秦两次伐赵均被李牧所阻,都深感在军事上无法取胜,遂改用反间计,不惜重金收买赵国内奸赵王宠臣郭开在赵王面前造谣诬蔑李牧、司马尚企图谋反。赵王竟不加分析即轻率罢免了李牧、司马尚,改任赵葱、颜聚为赵军统帅,并错误地将名将李牧杀害。
赵王迁由于中了秦之反间计,为秦灭赵铺平了道路。赵葱不是王翦的对手,很快被秦军击败,赵葱被杀,颜聚收拾残兵退回邯郸勒兵固守。内奸郭开被秦收买,甘心为秦效劳,多方劝赵王投降。赵公子嘉则坚决反对,主张战斗到底,率领宗族、宾客参加了首都邯郸的保卫战。但赵王丧失斗志,任由内奸郭开摆布,竟下令开城向秦军投降,使建国250多年的赵国终于灭亡。
赵被秦灭亡后,秦即想南下灭楚,但中间尚相隔一个魏国,魏此时虽然已只剩国都大梁附近的一些城邑,但终属秦进军楚地之障碍,于是决定先灭魏,再伐楚。本来魏处于“天下之枢”,具有优越的战略形势,但由于战争频繁,大量削弱了魏的实力。多年来,在强秦的进攻下,节节败退,不断割地求和,魏国大河以北领土被吞食殆尽。秦始皇二十二年,魏王假三年(公元前1475年),秦派兵进攻魏国首都大梁。秦战地统帅王贲认为大梁城垣坚固,很难在短期内攻拔,于是引大沟之水冲灌大梁城,经3个月战争,城垣崩塌,魏王假出降,被王贲所杀,魏国灭亡,秦以其地建为东郡。
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