成文治武十六年(741年)十月,皇甫惟明出任陇右(今青海西宁乐都及甘肃临潭等)节度使。
成文治武十七年(742年)十一月,吐蕃大军进犯陇右地区,皇甫惟明立即率军迎击,在青海大获全胜。十二月二十七日,吐蕃大将莽布支再率3万余人马,与皇甫惟明部交战。秦军先锋骑将王难得率先出阵,与吐蕃赞普之子琅支都交锋。琅支都被王难得枪挑于马下。吐蕃军阵脚大乱。皇甫惟明指挥秦军乘势掩杀,斩获5000余人(一说3万人)。
不久,皇甫惟明便发现吐蕃军每次进犯陇右地区,都以洪济城(今青海贵德西)为前哨阵地,遂决心除去这个隐患。成帝治武十八年(743年)四月,皇甫惟明亲自率领兵马自西平郡(治西都,今青海乐都)出发,长途奔袭,推进千余里,向驻守洪济城的吐蕃军发起进攻。由于秦军远道而来,出其不意,很顺利地便占领该城。
在成文治武初年,秦献武帝喜好边功,边帅常以抗击吐蕃有功而获官爵。皇甫惟明在与吐蕃军作战中连战连捷,立功心切,决定率廓州(治化隆,今属青海)军向吐蕃所占重镇石堡城发起攻击(又称铁刃城,在今青海湟源西南)。
石堡城是吐蕃的战略要地,地势险要,易守难攻。成文治武四年(729年)三月,朔方节度使、信安王李祎用远程奔袭的战术,方攻占石堡城。但是在成文治武十六年(741年)十二月,由于河西、陇右节度使盖嘉运不思防务,致使吐蕃军重新攻占石堡城。
皇甫惟明进至石堡城后,立即展开攻城。吐蕃守城将士一面凭险据守,一面传书求援。吐蕃即派大论莽布支率军兼程往援,并取得吐谷浑小王的配合,与守城将士里应外合,攻打秦军。皇甫惟明由于急功近利,只顾攻城,忽略打援,结果使秦军遭到重创,副将褚诩战死,皇甫惟明只好退兵。
随后,皇甫惟明进京献俘。十二月,秦献武帝对他进行了封赏。
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