系统和合成生物学哲学（二）

术语合成生物学成为2004年第一个合成生物会议的官方标签，突出了Biobricktm标准作为工程的范例，通过组装模块化部分来设计生活系统（ENDY 2005; Bensaude-Vincent 2013）。 但与工程的关系是复杂的，合成生物学显示多个认知目标，视觉和方法框架。

1.2.1目标和愿景

在合成生物学中的一个中央研究旨在改变基因调节途径，以控制生化反应并产生社会价值的生物化学。 例如，基因改性的微生物可以作为通过代谢毒性化合物（Khalil＆Collins 2010）来检测有毒化学物质或帮助清洁污染的土壤和水的生物传感器。 许多努力还旨在改进生物医学研究和临床实践，例如，通过诊断工具和个性化癌症治疗（Christiansen 2016B）。 已经商业上可用的合成生物学产品包括用于治疗糖尿病和疟疾，氮肥和“出血”植物的汉堡（Voigt 2020）的治疗方法的生物医学化合物。 最突出的是，对Covid-19的有效合成mRNA疫苗的快速发展到合成生物学的潜力，支持“大流行准备”（Vickers和Freemont 2022），尽管这些发展在田间之前的分子技术合成生物学。

综合生物学研究的许多可以被称为采用和改变生物结构的面向应用的创新。 但并非所有实践都适合此描述。 一些合成生物学家追求基本的科学方法来了解生命的起源或最小生活条件（第3.2节）。 其他人在实验室中创造人工生命的愿望，受到冯·诺伊曼（1966年）对自我复制自动机的愿景的启发。 这种目的可以通过宏观的“生活技术”（Batau 2009）的设计来实现。 示例是3D打印机，可以打印生物组织结构，也许是时间 - 也复制自己。[4] 因此，合成生物学是一种覆盖非常多样化的研究实践的伞长术语。

1.2.2合成生物学的知识制作

o'malley等，研究合成生物学中知识做法的多样性。 （2008）表明基于DNA的器件建设，基因组驱动的细胞工程和原始创作的区别。

基于DNA的器件结构，或者BENNER和SISMOUR（2005）更广泛地表征作为工程趋势，探讨可互换和功能不同的部件可以以模块化方式设计和实现的程度。 Biobrick Foundation是这种方法的范式示例（Biobricks.org）。 这种方法的指导原则是零件和功能描述的标准化，解耦和抽象（ENDY 2005）。 基于DNA的设备的实例是抑制器（Elowitz＆Leibler 2000，参见2.1节），合成切换开关（Gardner等，2000;参见第2.3节），以及合成氨化素的生产抗疟药药物（Keasling 2010）。 功能设备和机器类似控制的方向也明确在所谓的IGEM比赛（基因工程机器）中，学生团队参与构建转基因生物系统以解决社会问题的任务。 构建标准化和可更换部件的理想是否与生物学复杂性兼容，是争论的持续主题（第2和第3节）。

基因组驱动的细胞工程在合成生物学中脱离了基于DNA的器件结构的模块化假设，专注于整个基因组或全细胞的功能（O'Malley等，2008）。 这种做法包括将外来或修饰的基因组移植到空的“底盘细胞”中以获取新功能（Chan等人，2005），并合成“最小基因组”（Andrianantoandro等，2006;西蒙斯2021）。 最小基因组的概念突出了现有生物可能具有比生存和繁殖基本功能所需的基因组的基因组的想法。 人寄生虫支原体GenIlarium已被认为是探索这些问题的模型生物，因为它的小基因组探索，并且它也是系统生物学中第一个全细胞模型的目标（Karr等人2012）。 2010年，J.Craig Venter Institute（JCVI）的科学家创造了同一属的另一种细菌种类的合成基因组（Gibson等，2010）。 从合成DNA序列中，研究人员可以部分控制新的支原体mycoides细胞的生产。 该基因组进一步减少到最简单的合成最小基因组（JCVI-SYN 3.0）的工作近似，允许细胞仅用473个基因发挥作用和再现（Hutchison等，2016;另见Sung等，2016）。 与此同时，探索生物复杂性的较低界限，其他合成生物学家的目标是操纵和控制更复杂的种类的基因组的功能，例如酵母和藻类（Calvert＆Frow 2015; Georgianna＆Mayfield 2012;见西蒙斯2021）。

第三类合成生物学，Protocell创作，采用雄心勃勃的目标，构建生活细胞De Novo的简单近似（O'Malley等，2008）。 这条流中的研究人员通常对生命的基本问题感兴趣，应用科学的概念可能不是本研究方法的适当描述（见第3.2节）。 从历史上看，对生活中的生活的理论讨论通常是与早期或最小生命相关的湿式实验室合成。[5] 合成生物学通过合成和操纵类似于原始细胞的囊泡，以及通过基因监管网络的晚期计算模拟来进一步通过合成和操纵（Luisi 2006; Kauffman 2015）。 该研究实践与基因组驱动的电池工程内的项目连接调查生活系统的最小要求，以功能，生存和繁殖。 对Protocells的研究主要可以专注于了解我们所知道的生活起源，或者旨在以其他和更简单的方式创造合成生活形式（Rasmussen等，2008）。

Deplazes（2009）建议在合成生物学中的实践中的延长分类：i）生物工程，ii）合成基因组学，iii）Protocell合成生物学，IV）在硅中的非自然分子生物学和v）方法（见图3）。 虽然原始电容器和合成基因组的工作类别与O'Malley等人的分类重叠。 （2008），基于DNA的器件结构在此进一步分为生物工程（通过组装标准品如BioBrickstm等示例）和非天然分子生物学。 不自然的分子生物学旨在创造具有不同组分的系统，例如基于不同编码系统的人工核酸。 哲学家争论了术语'不自然'区分综合生物学的实践（Lewens 2013;普雷斯顿2013年）。 但对合成工件的重点强调了对合成化学的亲和力，也许也可能还对“化学家思维方式”，除了分析和发现外，还强调合成和发明（Bensaude-Vincent 2009,2013，2015;另见突击者2020，ED。）。

[5个圆形排列在五边形中，每个都通过线连接到所有其他。 顺时针顺序的圆圈被标记为“生物工程”，“硅合成生物学”，“合成基因组学”，“非自然分子生物学”和“Protocell合成生物学”。 在Slico ...圈子已经在其他线上标记了箭头给其他线条：到所有箭头都标有“计算机设计”{用于生物工程，还有一个反向箭头的新代谢路径'}。 生物工程还有另一个指向Protocell的箭头......具有标签的“新的代谢途径”。 合成...圆圈有一个箭头到生物工程标记为“最小的底盘生物”和Protocell ...标记为“合成基因组”; 它有一个箭头到不自然的...标记为“不自然的基因组片段”。 不自然具有生物工程和Protocell标记为“不自然基因组片段”的箭头。 ]

图3：五类合成生物学及其联系的示意图。 （从Deplazes 2009：431，2009年John Wiley＆Sons，Inc。通过约翰瓦利和Sons，Inc。的许可转载。

在Silico合成生物学中消化了'第五类，侧重于计算机模拟的开发和实践实施。 展出认为，在Silico合成型建模中应该是一个不同的类别，因为许多计算模型具有“很少或没有直接引用生物体”（消失2009：430）。 如图3所示，计算设计是合成生物学中的研究实践的重要组成部分。 但模拟各种角色的特征可以揭示模型和目标系统之间关系的哲学讨论，以及建模，实验和合成之间的哲学讨论（Knuuttila和Loettgers 2013a，B; Carusi等，2012）。

从各种研究实践中抽象出来，综合生物学的独特特征是它的目标是“超越模拟，并将生物系统视为完全结构的物品”（O'Malley 2009：381;另见Schyfter 2013）。 因此，合成生物学开启了关于合成和分析之间的关系的新哲学问题，人工和天然目标系统之间以及机器与生物之间（Holm＆Powell 2013; Nordman 2015）。

2.生物学设计方法

2.1设计和理解生活

系统和合成生物学提供了重新考验的新机会，重新考验生物学研究的工程方法（Braillard 2015; Capott等人2015）。 工程方法通常被认为是掌握生物复杂性的不足。 具体而言，设计思维通常与适应主义相关联，即，通过自然选择最佳地“设计”的生物特性的假设（Orzack＆Forber 2010）。 因此，批评者认为，工程方法可能导致简单地理解进化，仅通过自然选择驱动（Lynch 2007）。 但是，而系统生物学中的一些方法可以被描述为适应主义者（绿色2014），因此不能假设设计方法始终需要适应主义的影响。 系统生物学家可以采用一个“薄”的设计概念，主要关注结构和功能之间的关系（Green等，2015b）。 因为在系统和合成生物学中的研究通常是从进化考虑中解离，所以这些研究实践可能会迫使哲学家重新审视生物学功能和设计超越传统的Aetiological账户的概念（2012年HOLM; Preston 2008;另见Mossio Et al。2009）。

在这种情况下，它是值得简单的设计薄概念是否与生物复杂性兼容。 一些学者们提出了担心的担心生物体（和使用设计隐喻）可能导致忽视不同的生物学特征，例如自主权，不溶解性和内在目的（Nicholson 2019;另见Jacob 1977年; Kogge＆Richter 2013; McLeod和Nerlich 2017）。 设计方法可以隐含地强制执行特定部分的操作和输出在不同上下文中稳定和可预测。 在生物学中，基因型 - 表型关系之间的背景敏感性和退化性可以对这种启发式（Boudry＆Pigliucci 2013;Güttinger2013;参见第3.1节）的实用性来提供严重的限制。 然而，如以下部分所列出的，工程联系在系统和合成生物学中是多个方位的。

2.2反向和前进工程

费曼的“最后一个黑板'声明1988年的”我不能创建，我不明白“往往是引用上下文中的合成生物学，并引发了哲学反思的关系之间的理解和设计（奥马利2009;霍尔姆2012;卡尔弗特＆frow 2013）。 虽然合成生物学在明确的目的下与系统生物学不同，但是设计合成系统的系统，但它通常被描述为依赖系统生物学作为设计理论基础的实践（Barrett等，2006）。

有时通过互补和逆向工程的互补目标描述合成和系统生物学。 前进工程是指具有新功能的系统的设计，通常通过绘制现有的高级模型（例如，现有代码或活细胞）。 前进工程或重新工程，可以导致更复杂的系统，但也可以通过实施更抽象的编码语言或通过减少或重新挖掘（遗传）电路来追求简单性。 逆向工程是指通过在咨询设计协议的上下文中检查现有系统来了解系统“向后”的运作的旨在理解系统“向后”的运作。 搜索重复的网络图案（第1.1.1节）是系统生物学家如何逆转工程系统的示例，以了解其功能能力的系统。 因为诸如鲁棒性的功能特征不仅重要于生物体的生存，而且还可以在工程中设计问题，支持这种能力的组织特征的逆向工程是两个领域的重要目标（CSETE＆DOYLE 2002; HARTWELL等人1999; Kitano 2004; Stelling等，2004）。

反向和前瞻性工程方法可能会挑战如何对可能模型的哲学视角，这些模型通常被认为是如何实际解释的踩踏石。 然而，在系统和合成生物学中，有可能的模型可以在他们自己的右上说明 - 在解释中可以在天然或人工系统中实现有可能的生物学功能（绿色2015; Koskinen 2017）。 在工程中，逆向工程是一种活动，用于识别系统设计或设计原则的通用功能，可以在其他系统中重复使用。 同样，系统生物学的逆向工程旨在识别可以增加不同系统结构功能关系的生物设计原则（CSETE＆DOYLE 2002; Doyle＆Stelling 2006; voit 2003），并且可能也用于新颖系统的设计在合成生物学中（Koskinen 2019）。

2.3生物学设计原则

系统和合成生物学不仅采用了电子和控制工程的数学工具，而且还采用了一种概念框架，其中在控制原则和诸如反馈控制之类的控制原则和通用表示（GrameSberger 2013; Macleod＆Nersessian 2013a，b）。 在生物学和工程中的不同系统中寻找功能原理，可以追溯到“控制域内和生化系统理论”（1976年的生物化学系统理论的理想之后。 负反馈控制长期以来一直是机械和电子工程中的中心原理，以保持稳定的浓度并最小化波动。 来自Cyber Netics的重要洞察力是相同的形式化也可以描述生物过程，例如，例如，由于产物相同反应的产物抑制反应。 因此，消极反馈的抽象模型可以表示持有更大类别的系统（绿色和Wolkenhauer 2013）的功能原理。

现代系统中搜索设计原则的特征是通过基于大型生物数据集的网络模型中的自动模式检测来强制执行该策略，如网络图案的搜索（第1.1.1节）所示。 希望是简单的控制原理，使用例如正反反馈，可以构成生物功能的基本构建块，如过滤器，开关，振荡器，放大器，探测器等（Alon 2007; Tyson等，2003）。 一个这样的示例是所谓的切换开关，这是一个简单的监管电路，被认为是系统和合成生物学中的设计原理。

与打开或关闭电气设备的拨动开关一样，已发现遗传切换开关来调节许多生物学过程，例如果蝇的萌芽酵母和发育过程的细胞周期（Tyson等，2003; Jaeger＆Crombach 2012）。 遗传致凝块开关是双负反馈回路，使系统在两个不同稳定的基因表达状态之间的系统之间移动，允许一蛋白质的合成，而另一个蛋白质被压抑。 合成生物学家已经成功地构建了大肠杆菌（Gardner等，2000）中的合成切换开关，并且Toggle开关现在被认为是建立新的合成系统的设计复合材料或“计算模板”的一部分（Choffnes等人。2011; Humphreys 2004）。 最近的合成生物学的工作还涉及基于RNA的调节遗传开关，称为核糖切换，可以通过与特定配体结合来控制基因表达（Mehrshahi等，2020）。 还研究了遗传切换交换机的动态行为，用于网络图案的强大功能（Tyson＆Novák2010）的参数空间的研究，以及与基因监管逆向工程相结合动态系统理论建模框架的方法来自实验数据的网络（Huang等人。2009; Jaeger＆Crombach 2012）。 由于提出的设计原则的抽象性质，一个有趣的哲学问题是这些战略如何与关于生物学中法律概括的可能性的讨论有关。

生物系统通常被认为是过于偶然的，多样化的和情境相关的，以允许衍生法律或一般原则，类似于物理学中的那些（Burian等人1996）。 因此，寻求生物学中的设计原则和通用拓扑特征是有趣的测试用例，探索这些问题（绿色2015B;莫雷诺和苏拉斯2020）。 本次辩论中的一个关键问题是可以从组织结构中推断出可推断的功能，相对独立于细胞，有机体和环境背景。 此问题通常已被讨论为多种可实现性的问题，即，更高级别的状态或属性相对独立于较低级别的因果细节或属性，因为系统的结构确定功能。 系统生物学为这些辩论带来了新的光线，例如，通过讨论网络图案提供这种现象的具体示例的范围（Fang 2020）。 通过网络主题的多种可实现性，还被认为提供了一种在合成生物学中探索的设计启发式，例如，当工程最小的遗传系统和人工生化系统（Koskinen 2019）时。 搜索网络图案和其他功能单位使得模块化的假设并不完全被抛弃。 相反，可以通过较大网络的结构分解的策略来重新配置模块化的概念（Serban 2020）。 然而，一些系统生物学家和哲学家已经质疑功能性“单位”是否可以将与整个网络的运作有意义的孤立（Difrisco和Jaeger 2019; Huang 2011; Isalan等，2008），从而在辩论中铸造了新的灯光论生命科学的还原能力和全神。 相关问题是如何增强生物网络的通用特征的关注涉及生物解释的机械账户（第4.2节）。

3.重新审视生物复杂性

通过理性设计的想法常常促进工程。 一些合成的生物学家采用了类似的合成生物视野作为可以通过可更换和标准化的组件组装的结构，类似于乐高砖（科学的前封面，2011年9月2日[333（6047）]）。 然而，哲学家认为，合成和系统生物学的实际研究实践绘制了不同的图片（Knuuttila和Loettgers 2013，2014）。

3.1反向和前进修补？

而不是在固定的设计方案之后，合成生物学的研究经常通过所带来的有理性设计的反面，即Kludging：一种klumsy，lame，丑陋，愚蠢但足够好的解决方案（O'malley 2009,1211b）。 研究过程可能会被描述为反向和前瞻性修复，其中在迭代循环中探讨了模块化分解和重新循环的机会，以达到零碎的解决方案。 有些人认为合成生物学表现出反射双绑定到工程，因为指导合成系统的构造的设计假设是连续重新评估的（Knuuttila和Loettgers 2013a）。 也就是说，合成生物学不仅通过生物学和工程之间的相似性而进展。 通过探索工程方法，发现生物和工程系统之间的重要差异（或负面类别）（Knuuttila和Loettgers 2014）