系统与合成生物学哲学（三）
因此，合成生物学在多大程度上追求精准工程的理念尚有争议。一些人强调工程视角的核心地位，因为合成模型的构建需要了解哪些设计原则可以预期创造出特定的动态行为 (例如，Gramelsberger 2013)。另一些人则强调，作为一种材料重组策略，合成建模所提供的材料约束总是涉及开放式方面 (Knuuttila & Loettgers 2013b)。后一种观点强调了数学、计算和合成方法三角测量的探索性特征。探索性实验的概念也被用于描述系统生物学的研究过程。在系统生物学中，学者们在生物网络中寻找结构和功能模式，而不受特定生物学假设的驱动 (O’Malley & Soyer 2012; Steinle 1997)。网络基序研究（第 1.1.1 节）就是一个例子，其中工程方法以探索性的方式被应用来生成而非检验关于生物功能的假设 (Alon 2007)。同样，在这种背景下，分析可能导致对设计假设的重新评估，例如，网络基序的功能是否独立于其所处的网络环境（Isalan 等人，2008）。
还应注意的是，合成生物学家通常致力于研发比自然生物更像机器的生物技术（Kastenhofer，2013a,b；O’Malley，2011b）。因此，应对生物复杂性的另一种方法可能是简化设计的系统，例如通过基因重组来确保更高的模块化程度（Knuuttila & Loettgers，2013a）。简化合成模型的明确目标被解读为对生物复杂性的承认，因此，对合成生物学中机器视角的批评是否被误导存在争议（参见 Holm，2015；Nicholson，2013）。然而，设计方法的启发性价值在系统生物学和合成生物学领域都是一个持续争论的话题。
3.2 定义和创造最小生命
与基于DNA的器件构建和基因组驱动的细胞工程不同，在原始细胞创造实践中，合成生物学家会参与关于生命是什么以及它如何起源和进化的经典理论讨论（Luisi 2006；O’Malley等人2008）。这一研究方向与系统生物学（Cornish-Bowden 2006；Letelier等人2011；Wolkenhauer和Hofmeyr 2007）和哲学（Bich 2010；Bich和Damiano 2007；Bedau和Cleland 2010；Moreno和Mossio 2015）中关于生命基本属性的讨论相联系。
其中一项研究尝试设计类似于早期细胞生命形式的最小细胞。受Maturana和Varela（1972/1980）关于自创生理论的启发，一些合成生物学家通过化学模型对最小细胞的条件进行实验，这些模型将细胞膜隔室的持续形成和破坏与细胞内的代谢过程相结合（例如，Zepik 等人，2001）。该研究项目专门研究脂质隔室（例如囊泡）的合成，以研究可能类似于前生物世界中自我维持的协调过程（Luisi，2006）。此外，囊泡已用于实验核酶和肽等催化分子如何被脂质隔室包裹并产生代谢回路的前体（de Souza 等人，2014）。
一个重要的研究目标是为区分生物系统和非生物系统的基本特征提供一个模型。然而，迄今为止，关于生命的定义特征尚未达成共识。这是否应该被视为一种失望，表明定义生命的尝试毫无意义，是一个持续存在的哲学争论问题。对这个问题的不同看法可能取决于对生命定义工程在哲学和科学中的含义的不同解读，例如，其目的是划定自然种类（Cleland 2012），还是提供在模型和理论构建中具有实际应用的操作性定义（Bich & Green 2018；Luisi 1998）。更具体的争论主题包括：生命的定义是否必须包含达尔文进化论，进化和选择单位应该如何定义，以及将所有生命形式归入一个定义是否有用（Dupré & O’Malley 2009；Laland 等 2009；Ruiz-Mirazo 等 2010；Szostak 等）。2001)
参与生命属性辩论的系统生物学家经常强调古典哲学家洞见的相关性。例如，在讨论我们当前的因果关系概念是否能够充分捕捉生命系统中部分与整体如何相互依存的因果关系时，他们会引用亚里士多德或康德的观点 (Drack & Wolkenhauer 2011; Hofmeyr 2017)。其他重要的灵感来源包括Rosen对代谢-修复系统的形式化、（数学）一般系统理论和范畴论 (例如，Drack 2015; Rosen 1991; Mesarović et al. 2004; Letelier et al. 2011)。系统理论流派也受到数学生物物理学（Rashevsky 1961）、沃丁顿理论生物学（Fagan 2012）、生化系统理论（Hofmeyr 2007；Savageau 1976）以及经典系统导向生理学（Noble 2008）的影响。
系统理论和组织学的论述通常强调约束、自主性和因果闭合在自我维持过程中的功能性作用（Moreno & Mossio 2015；Wolkenhauer & Hofmeyr 2007）。一些人也强调寻求普遍原则的效用，但他们更喜欢使用“组织原则”而非“设计原则”（Green & Wolkenhauer 2013；Mesarović et al. 2004）。这种术语选择表明，理解生命系统需要一种比控制论更广泛意义上的系统理论方法。在这种情况下，一个有趣的问题是，是否需要一种不同类型的形式或数学框架——一种适用于生物学而不是工程学或物理学的框架（Bich & Damiano 2008；Gramelsberger 2017；Rosen 1991）。在关于生命基本属性的讨论中，另一个备受争议的问题是自主性、开放性和协作性的相对优先性。尽管哲学和生命起源领域的许多研究都集中在单个生物体上，但微生物学和合成生物学的最新见解已将关注点扩展到单个细胞，甚至包括细胞群落和泛基因组群体之间的相互作用（Dupré & O’Malley 2009；Bich & Green 2018；O’Malley et al. 2019）。例如，合成模型可用于研究假设的益生元条件下巨型油酸囊泡群落的动态。例如，Carrara 及其同事（2012）进行的一项实验表明，与单个囊泡相比，囊泡群落对催化剂和大分子的渗透性要高得多。在某些情况下，囊泡群落还会相互吸引并交换物质。研究结果提出了一些重要问题：生命是否起源于前生命系统之间的“合作机制”，以及我们是否需要重新思考关于“生命统一体”构成的本体论假设。合成模型也可用于研究结构和认知相互作用对生物身份和自主性的作用 (Bich 2020)。同时，对最小基因组和想象中的人工生命形式的研究可以探索自然系统之外的生物学可能性 (Koskinen 2017; Knuttila & Koskinen 2021)。合成生物学被理解为一门探索最小生命形式和替代生命形式的技术科学，因此，它有潜力解答关于普遍生物学的问题，而不仅仅是生命起源的历史问题 (Simons 2021)。
3.3 进化系统生物学
系统生物学通常被定义为一种主要关注功能性问题的方法（Boogerd 等人，2007）。进化系统生物学 (ESB) 明确地致力于通过研究相互作用网络的进化动力学来扩展这一研究重点（Soyer，2012）。ESB 旨在将系统生物学的成果置于合适的进化语境中，并增强和扩展现有的进化生物学。具体而言，ESB 旨在开发更详细的基因型-表型图谱模型，以研究进化时间尺度上的因果变化，并增强进化模型的预测潜力。这些目标的实现方式是将分子生物学和进化生物学的方法与计算机模拟进化、比较基因组分析以及网络架构的动态建模相结合（Bapteste 和 Papale，2021；Soyer 和 O’Malley，2013）。
ESB不仅可以被视为系统生物学和进化生物学的交汇点，也是从进化视角对发育现象进行综合研究的平台（O’Malley等人，2015）。系统生物学通过对大型数据集进行计算机模拟，补充了群体遗传学中的统计序列分析以及进化发育生物学（EvoDevo）中对进化途径约束的研究（Jaeger & Crombach，2012；Kim等人，2011；另见Brigandt，2015）。一些项目还利用细胞内网络的合成模型来研究特定突变组合如何影响谱系的进化潜力（Palmer & Kishony，2013）。
进化网络建模有助于进化生物学的概念发展，例如：通过对选择单位的讨论提供新的见解（Bapteste 和 Papale 2021）。ESB 的另一个重要研究方向是考察全局网络架构、模块结构和重复网络模体的进化背景（第 1.1.1 节；另见 Krohs 2009）。这些结构可能是自然选择的产物，但 ESB 也认真考虑了模式可能是基因组进化和漂移的副作用，或选择性和非选择性因素共同作用的结果（Steinacher & Soyer 2012）。从酵母网络进化模拟中获得的洞察示例是，通过对启动子区域进行非选择性修改，可以出现具有过多网络模体（前馈回路）的层级结构（Cordero & Hogeweg 2006）。在扩展模型中，可以从多个层面研究选择性和非选择性因素的综合效应（Hogeweg 2012）。 ESB 强调模式生成和未来进化变化的可能性，它接受了 Hugo de Vries 提出的挑战，不仅要解释适者生存，还要解释适者到来 (Wagner 2012, 2014)。希望进化模拟能够通过提供前瞻性的解释来扩展进化生物学。
进化生物学传统上被认为是一门历史学科，它提供解释而非预测。ESB 提供了一个机会，可以开发更详细的进化基因型-表型关系模型，并探索在获得足够的网络结构、动态状态和环境条件信息的情况下，某些进化途径是否可预测。与合成生物学中的正向工程不同，其目的并非塑造新的设计，而是理解不同条件下可能的变化轨迹。也就是说，ESB超越了历史记载，探索了可进化性或创新性的潜力——一些人称之为系统演化的“修补潜力”（Koonin & Wolf 2010）。然而，对可进化性的研究也可以为合成生物学中的功能分析和设计提供信息和启发（Calvert & Frow 2015；Lewens 2013）。因此，在这种背景下，生物学与工程学之间的关系也必须重新审视。
进化中的修补和偶然性现象通常被用来强调工程方法在生物学中的局限性（Jacob 1977；Lynch 2007）。然而，有趣的是，一些系统生物学家和哲学家强调，通过生物学和工程学的进一步交叉融合，可以达到一个非适应性框架（Calcott et al. 2015）。 ESB 和合成生物学可以通过思考设计如何通过修改现有系统来运作，为工程学提供更广阔的视角。例如，生物学中的可进化性与软件工程中的历时性工程目标之间存在有趣的相似之处，后者的目标是设计能够适应未来功能需求的系统，而无需从头开始重写代码 (Calcott 2014；另见 Solé 和 Valverde 2020)。
即使是对于简单的生物体，预测进化轨迹也可能极其困难。但 ESB 提供了新的方法来研究进化路径是否遵循某些可识别的动态模式。模拟基因调控网络在进化时间尺度上的变化，可以与细菌或昆虫的实验进化相结合。例如，细菌抗生素耐药性的产生已被证明受到不同突变之间相互作用的制约，这可能使进化生物学对医疗用抗生素的开发和组合提供参考 (Palmer & Krishony 2013; Weinreich et al. 2006)。
一些支持者期望ESB能够揭示各种网络和物种的规律性或稳定的进化模式。这些规律性可能并非普遍规律，但人们希望能够识别出一些构成进化动力学基础的普遍原则，这些原则被称为“进化规律”(Koonin 2011)、“进化设计原则”(Steinacher & Soyer 2012) 或“进化的通用原则”(Jaeger & Monk 2013)。因此，ESB 为探讨将进化生物学转变为一个更具预测性、具有可推广原则的领域的可能性提供了绝佳的案例 (Lobkovsky & Koonin 2012; Papp et al. 2011)。此外，它也是一个内容丰富的领域，可以探讨“扩展的现代综合”的含义，这种综合方法融合了分子、数学、计算、合成和群体遗传学等进化方法 (Pigliucci 2007; O’Malley et al. 2015)。
4. 重温古典哲学问题
系统生物学和合成生物学都强调系统和相互作用的网络，它们明确地参与了关于整体与其部分之间关系，或者说整体论与还原论之间关系的最古老的哲学讨论之一。本节探讨如何在大规模数据生产和动态建模策略的新视角下重新构建经典问题。
4.1 还原论与部分之和
如引言中所述，系统生物学的支持者通常会明确地定义其方法，以区别于分子生物学中的还原论策略。分子生物学被描述为一个孤立地研究分子成分和通路的领域，而系统生物学则将各个环节整合到整个系统的背景下 (van Regenmortel 2004; Keller 2005; Kitano 2002a,b)。分子生物学与系统生物学之间的对比常常被夸大，而且许多系统生物学研究也侧重于特定的分子差异因子 (De Backer et al. 2010; Gross 2017; O’Malley & Dupré 2005)。然而，系统生物学或许可以通过在当代生物学的语境中明确“更多”的含义，对亚里士多德“整体大于部分之和”的名言做出新颖的诠释。
4.1.1. 模块化和自下而上的还原论
当系统生物学家批评分子生物学中的还原论时，所涉及的问题通常是孤立地研究生物部分或模块的局限性。由于批评的目标通常不同于更传统的哲学关注点，即从高级解释还原到低级解释（Brigandt & Love 2017），因此可以说系统生物学家反对所谓的模块化还原论（Gross & Green 2017）。反对模块化还原论的反还原论立场并不一定否定生命系统可以自下而上地建模和解释的观点。例如，虽然这些领域中的全局方法拒绝了模块化假设，一些人则将重点放在基因组和分子网络作为生物功能的主要决定因素（O’Malley 等人，2008）。[7]
然而，许多系统生物学家也反对简化高级模型和解释，并且关于基因组学、蛋白质组学等在解决癌症等复杂问题方面能走多远的争论仍在持续（参见 Barabási 等人，2011；Hood 等人，2015）。同样，参与旨在模拟人类心脏等多尺度结构的项目的研究人员强调，需要纳入宏观尺度参数，因为它们对微观尺度过程的行为提供了重要的功能约束（Bassingthwaighte 等人，2009；Kohl & Noble，2009）。本次讨论中，对亚里士多德名言的一个有趣重构是：生命系统既大于各部分之和，又小于各部分之和（参见 Hofmeyr 2017；Noble 2012）。换句话说，系统作为一个整体，既限制了低级部分的自由度，又提供了某些系统功能所需的功能组织（见下文）。
鉴于对综合多尺度模型的日益重视，系统生物学研究可能具有独特的哲学洞见潜力，因为它能够解释宏观尺度特性和自上而下的效应。例如，系统生物学家指出，酶活性如何受到化学环境和细胞环境的限制（Hofmeyr 2017），或者肌肉纤维和细胞膜的生物物理特性如何对心律产生至关重要的离子振荡提供功能性约束（Noble 2012）。将自上而下的效应解读为制约关系，或许可以体现科学哲学家们所谓的“中等向下因果关系”（Emmeche 等人，2000），即将向下因果关系解读为边界条件。Noble（2012）在论证向下因果关系的必要性时，明确赞同这种观点，他指出，在心脏模型中，描述离子通道动力学的方程式若不定义边界条件（例如，细胞电压），就无法求解。因此，多尺度建模或许有助于对备受争议的向下因果关系概念进行更具体的数学重新解读（另见 Ellis 等人，2011；Green，2018）。此外，系统生物学中关于向下因果关系的讨论不仅具有理论意义，也具有实践意义，例如，对于癌症研究中将癌症作为遗传或组织疾病进行研究的实验设计（Bertolaso 2011；Soto 等人 2008；另见第 5.3 节）。
4.1.2 涌现与可预测性
关于向下因果关系的讨论通常与关于生物系统是否具有涌现特性的争论相关（参见 Alberghina & Westerhoff 2005；Boogerd 等人 2005、2007；Kolodkin 等人 2011）。在系统生物学的语境中，涌现通常意味着系统特性无法通过其组成部分的特性来解释。讨论可以集中在以下认识论问题上：系统特性是否可以通过对低级成分的分析来预测（认识论涌现），也可以集中在关于多级系统是否从根本上不可约（本体论涌现）的争论上。
一些系统生物学家乐观地认为，通过增加计算模型的复杂性，可以克服模型预测能力的当前局限性，因此，这在认识论上背离了奥卡姆剃刀原则的方法论 (Kolodkin & Westerhoff 2011)。另一些人则强调，生物的复杂性迫使生命科学家借鉴抽象和理想化的模型 (Hofmeyr 2017; Gross 2017; 2019)。这些争论集中在一些基本问题上，即通过整合更多参数和数据点，生物学研究能走多远 (Kolodkin et al. 2012)，以及我们能通过计算方法“扩展自己”到什么程度 (Humphreys 2004; Vermeulen 2011)。但它们也涉及本体论问题，即我们“自下而上”预测和控制生命系统的能力是否存在原则性的局限性 (Bassingthwaighte et al. 2009; Green 2018; Noble 2012; Moreno and Suárez 2020)。诸如虚拟细胞、生理组计划和虚拟生理人等大型建模项目，为从哲学角度分析复杂模型参数化和验证的前景与挑战提供了激动人心的案例 (Carusi 等人，2012；Carusi，2014；Hunter 等人，2013)。最终，此类项目可能会突破生命科学中预测和控制的界限，或揭示生物复杂性更深层次的挑战。
