系统和合成生物学哲学（一）

1.简介

1.1系统生物学研究实践

1.1.1系统生物学中的网络方法

1.1.2研究目标和最近的发展

1.2合成生物学研究实践

1.2.1目标和愿景

1.2.2合成生物学的知识制作

2.生物学设计方法

2.1设计和理解生活

2.2反向和前进工程

2.3生物学设计原则

3.重新审视生物复杂性

3.1反向和前进修补？

3.2定义和创造最小的寿命

3.3进化系统生物学

4.重新审视古典哲学问题

4.1减少主义和零件的总和

4.1.1。 模块化和自下而上的还原主义

4.1.2出现和可预测性

4.2解释性多元化

5.社会和社会影响

5.1跨学科一体化，协作和教育

5.2数字时代的生物学

5.3申请和道德问题

6.结束语

参考书目

学术工具

其他互联网资源

相关条目

1.简介

系统生物学和合成生物学是相对最近的跨学科方法，旨在提高我们理解，预测和控制生活系统的能力。 它们都大写基因组学及相关领域的大规模数据生产，并探索生物学和非生物学之间的交叉施肥的新路径，如物理，计算机科学，数学，化学和工程。 系统和合成生物学通常被描述为“姐妹学科”或“表兄弟”，专注于互补和相互关联的理解目标（系统生物学）和设计（合成生物学）生活系统。 因此，他们已经与知识驱动的与应用驱动的认识论相关联，或者目的是分析与合成的目的。 然而，科学哲学家审查了研究实践所说，理解和设计往往是相互依存的，并且在这种背景下可以在基础和应用科学之间进行简单的区分（Kastenhofer 2013a，B; Knuuttila和Loettgers 2013A; O'Malley 2009）。 此外，系统和合成生物学的概念涵盖了跨学科杂交种的广泛和高度多样化的光谱（Calvert＆Fujimura 2011; Gramelsberger等，2013）。 因此，此条目的旨在在显示这些领域内的方法的灵活性和可变性之间达到平衡，并突出共同主题。

1.1系统生物学研究实践

系统生物学可以解释为对研究策略调查分子和途径的局限性的响应。 为了澄清他们的方法的意义，系统生物学家经常强调补充或超越分子生物学中被视为还原剂策略的必要性（De Backer等，2004; Van Regenmortel 2004）。 不容夸大系统生物学和分子生物学之间的对比度（另见第4.1节）。 然而，对比度比较揭示了系统生物学如何激励，这种框架的需要更适合研究许多互连组件的动态和组织（Boogerd等，2007; Kitano 2001）。

分子生物学通过分解和分子作业的分解和定位的双重策略来发挥生物机制的知识（Bechtel＆Richardson 1993 [2010]）。 但是，分子途径详细研究的成功也揭示了先前分配给不同机制或子系统的过程和组件之间的动态接口和交联。 要考虑到大量的交互组件和多个反馈回路需要动态建模（Bechtel＆Abrahamsen 2012）。 系统生物学中的网络建模与计算模拟允许研究更大的集成系统，从而提供较大系统背景下重新编译调查结果的策略（Bechtel 2016; Gross＆Green 2017）。 系统在本文中通常被理解为表现出非线性动力学的集成组件的大网络。 但是，没有统一的构成系统方法（Calvert 2011; Calvert＆Fujimura 2011）。 如下所示，系统生物学包括与分子生物学，基因组学以及非生物学科的不同关系的不同研究实践（参见Krohs＆Callebaut 2007）。

系统生物学研究有时分为一个系统 - 理论和务实的流（O'Malley和Dupré2005）。 前者在历史上与1968年初始使用“系统生物学”一词的初步使用，表示系统理论和生物学的合并（Mesarović1968）。[1] 此定义已被占用，为现代系统生物学提供理论愿景和重新定位（Wolkenhauer＆Mesarović2005; Drack＆Wolkenhauer 2011）。 系统 - 理论上的支持者将系统生物学视为重振了半个世纪的重要理论上的机会，即半个世纪的实验生物学成功的阴影。 这些问题的示例是生活系统的特征以及可以识别通用组织原则的特征性（参见第3.2节）。 相比之下，务实的物流观看系统生物学作为基因组学的继承和作为分子生物学的强大延伸。 该物流有时被称为分子系统生物学（De Backer等，2010），此领域的从业者将系统生物学的出现与20世纪90年代后期和其他高通量技术在基因组学和其他高通量技术的生产中的出现相关联（Güttinger和Dupré2016）。

Krohs和Callebaut（2007）考虑OMICS-ICONITINE由于数据丰富的建模策略对方法的发展，因此由于数据丰富的建模策略的影响而成为系统生物学的第三维度或根源。[2] OMICS字段允许大量分子组分（例如，基因或相关蛋白质浓度）之间的大规模测量。 由于分子生物学的建模工具具有有限的处理大量数据集的能力，因此研究人员转向了工程和物理学（Alberghina＆Westerhoff 2005）开发的数学和计算策略的探索和进一步发展。

虽然并非所有系统生物学家对大数据的前景相同，但在社区中普遍接受数学和计算方法需要考虑生物复杂性。 第一次国际制度国际会议生物学于2000年举行（在东京的第一个系统生物学研究所），以及迅速关注的专题日记和专用期刊（Kitano 2002a，b）。 从那以后，已经出现了许多系统生物学研究机构，并且已经开始了大规模的国际合作。

1.1.1系统生物学中的网络方法

通过不同风格的特点和含义，可以理解有关系统生物学的独特性。 虽然分子和细胞生物学中的教科书和研究论文通常包含机械图跟踪特定基因和蛋白质之间的相互作用，系统生物学的表示通常在广泛的互联节点和链路的抽象网络中显示广泛的分子组件之间的相互作用。 代表风格的这种差异是截然不同的，因为它突出了整个系统的组织结构的越来越侧面。

通过进行基于相关的基因和蛋白质彼此相关的研究，以及这些研究如何与特定的生物过程连接，系统生物学研究揭示了生物网络中的常见模式，例如无垢网络架构和多级层次结构（Ravasz et al。2002）。 系统生物学家通常基于其连接分布（网络中的组件或节点如何连接到其他节点）来区分两个主要的网络。 指数和无垢网络结构在图1中示出了（有关差异的详细信息，请参阅Albert等人。2000）。 指数网络大致相同，每个节点大致相同的链路数量，并且不太可能找到具有许多链路的节点。 相比之下，无垢网络不均匀。 大多数节点只有几个链接，但一些节点（称为集线器）有大量连接。[3]

[Subfigre A标记为“指数”和Subigure B标记为“无缝隙”]

图1：系统生物学中的网络表示的示例，示出了指数网络与无垢网络之间的差异。 红色节点是具有大多数链接的五个节点，绿色节点是红色节点的第一个邻居（来自Albert等人2000：379，由Macmillan Publishers Ltd：Nature，版权所有2000的许可转载。

有趣的是，许多现实世界网络，如社交网络，全球网络和生物学中的监管网络，显示无比例架构。 这提出了关于现实网络是否可以与具有特征功能容量的更通用的结构类型相关的重要问题。 例如，无垢结构使得网络中的任何两个节点之间的平均路径长度使得该结构与整个网络中协调规则的容量相关联（Albert等人2000）。 此外，无垢网络表现出高误差容差，理解为无随机节点和链路失败的鲁棒性（例如，随机基因删除）。 这些功能属性不被指数网络共享，并说明无垢结构的一些优点。 然而，集线器在无规模网络中的功能重要性同时导致陷入困境的中央票据（Albert等人2000;Barabási＆Oltvai 2004）。 类似地，称为蝴蝶结网络的多层网络结构通过由少量元素（Kitano＆ODA 2006）构成的中心核（船首连接的结）连接许多输入和输出。 该结构已经与有效信息流相关联，而且还与网络核心中的中间节点的帧群陷入困境。

一些系统生物学家检查网络架构希望能够识别较小的功能单位或模式，这些功能单位或模式类似于电子网络中的模块（Hartwell等人1999）。 大型数据集中的模式检测的一个例子受到科学哲学家的特别关注，即研究所谓的网络图案。 网络图案被定义为“在许多上下文中恢复的交互模式”（ALON 2007：268）。 通过将细菌大肠杆菌的基因调节网络与随机网络进行比较，发现少数电路模式比偶然的预期更频繁地发生（沉-orr等人。2002）。 统计上的显着电路被定义为网络图案。 网络图案的两个示例如图2所示，称为相干和不连贯的前馈回路（CFFL和IFFL）。

[两个图。 顶部标记为“相干ffl”，并且具有箭头向右指向右侧的箭头的箭头，从y到z; 此箭头标记为“间接”。 z向左侧和下面的左侧有一个（+）。 第三个箭头从x向下走到右边，然后右转到z; 此箭头标记为“直接”。 底图是相同的，除了整体标签是“不连贯的ffl”，z的（+）被z的（ - ）替换，来自y到z的行不是箭头，而是在垂直条中结束

图2：网络图案的两个示例，相干和不连贯的前馈回路（CFFL和IFFL）。 该图代表了通过转录因子X至Z之间的直接路径的基因z的调节，以及通过另一基因的X或转录因子Y至Z的间接连接。箭头代表基因激活（+）和垂直条灭活（ - ）。 在连贯的前馈回路（CFFL）中，所有连接都在激活。 在不连贯的前馈回路（IFFL）中，来自Y至Z的路径抑制基因表达。 （改编自2007：47）。

类似于电子网络中的公共电路类型，它被假设为重复布线图案可以指示可易于化的功能行为。 数学分析表明CFF1可以用作符号敏感的延迟元件，其过滤出基因激活的噪声输入（例如，环境中营养成分的散核水平）。 相反，IFFL的调节功能被假设为响应于激活信号产生基因表达的快速脉冲的加速器。 这些预测的功能已经在实验上在生物细菌中证明（Mangan等人2003）。 此外，在其他物种中发现了类似的和额外的网络图案，以及对细胞信号，新陈代谢和发育过程的其他调控网络（Alves＆Sorribas 2011; Peter＆Davidson 2015; Tyson＆Novák2010）。 这样的结果有引发了有趣的辩论是否网络图案可以看作是设计原则，其功能泛化在不同的生物情况下（见2.3节）。

哲学家和科学家相似讨论了研究重点对生物网络的通用性质的影响，而不是特定分子组分的性质（例如，Barabási2002; Bechtel 2015a，B;蔓越手2016）。 在有争议的问题中，提高对拓扑特性的重点是如何涉及更传统的生物学机制解释（第4.2节）。 相关问题是功能容量是否可以单独对网络架构的分析来源。 一些系统生物学家和哲学家已经指出了与数据集中自动模式检测的功能推断相关的限制和可能的偏差（Calvert 2012; Keller 2005; Krohs 2012;参见Prill等，2010）。 具体而言，有些人要求更具动态的方法，可以解释整个网络的上下文以及它随时间变化的方式。

网络模型还用于研究细胞中协调过程的时间方面以及基因监管网络的进化动态和稳定性（de Lichtenberg等，2005; Hogeweg 2012; Knight＆Pinney 2009）。 科学和哲学相关性是如何通过识别多种生物过程是如何通过识别多重生物过程的方式来扩展机械策略

及时组织和协调（Green等，2018; Bechtel 2020），或者或者，提供新的解释（Kostić等，2020;Suárez＆deulofeu 2019）。 本主题将在第4.2节中进一步讨论。

1.1.2研究目标和最近的发展

虽然一些工程灵感的系统生物学家在生物网络中寻找功能单位或模块，但另一项研究强调了需要一种受动力系统理论的“全球”方法（Huang等人。2009; Jaeger＆Crombach 2012）。 绘制Waddington对细胞分化的表观遗传景观的思想，全球方法代表了通过国家空间中的向量，吸引子和轨迹在网络中的动态状态（Huang 2012;对于哲学分析，见Fagan 2012）。 该框架探讨了网络架构的固有数学特性如何限制发育和进化过程，以类似于运动规则如何限制可能的行星运动（Goodwin等人1993）。 全球方法有时被强调为反对机械或“模块化”工程方法（黄2016年黄光2016）。 这种争议可以揭示研究目标的有趣差异以及系统生物学中存在的模型和解释标准（第5.1节）。

一些系统生物学家将其方法描述为占用功能，而不是进化问题（Boogerd等人2007; Hofmeyr 2007）。 通过强调功能生物学的自主权，除了对所选效果的讨论之外，系统生物学的理念可以帮助平衡生物学哲学中的广泛重视进化生物学（Pradeu 2016）。 同时，进化系统生物学介绍了一种新的研究方法，旨在扩展系统生物学和进化生物学（第3.3节）。

系统生物学的另一个重要延伸是系统医学的出现，系统生物学的医学应用。 系统生物学从一开始就与解决大社会挑战的野心有关。 实例是提供更好地了解癌症等复杂疾病的目标，以及发育患者特异性模型的视野，允许个性化疾病预测和预防（第5.3节）。

上述目的通常通过大规模的国际合作来追求，许多研究团队提供数据和模型，以集成在整个细胞的复杂模型中（例如，虚拟小区项目），整个器官（例如，虚拟肝脏项目），甚至是整个人体（例如，虚拟生理人体和物理学项目）。 这些项目提高了科学哲学的新令人兴奋的问题，了解模型建设和模型验证的战略（Carusi 2014）。 此外，它们为减少和解释（第4节）和大数据生物学的社会应用提供了新的哲学讨论来源（第5节）。

1.2合成生物学研究实践

术语合成生物学已经在20世纪70年代和20世纪80年代使用，但其现代背景下的合成生物学的发展也与基因组学（Morange 2009; O'Malley 2009; Gelfert 2013）相关联。 在2000年左右的大数据产量之后，可以构建综合的基因监管网络，允许更系统和更雄心勃勃的设计项目。 就像系统生物学家一样，通常定义他们的方法，相处对分子生物学中的分离分子或途径的关注，因此合成生物学有时被诬陷为一种以系统为导向的方法，这些方法在基因工程中超越隔离主义方法（O'Malley等，2008）。 然而，在这种情况下，前体的关系是多样的，并且有关于模块化方法是否与生物复杂性兼容的不同视图（见下文）。

术语合成生物学成为2004年第一个合成生物会议的官方标签，突出了Biobricktm标准作为工程的范例，通过组装模块化部分来设计生活系统（ENDY 2005; Bensaude-Vincent 2013）。 但与工程的关系是复杂的，合成生物学显示多个认知目标，视觉和方法框架。

1.2.1目标和愿景

在合成生物学中的一个中央研究旨在改变基因调节途径，以控制生化反应并产生社会价值的生物化学。 例如，基因改性的微生物可以作为通过代谢毒性化合物（Khalil＆Collins 2010）来检测有毒化学物质或帮助清洁污染的土壤和水的生物传感器。 许多努力还旨在改进生物医学研究和临床实践，例如，通过诊断工具和个性化癌症治疗（Christiansen 2016B）。 已经商业上可用的合成生物学产品包括用于治疗糖尿病和疟疾，氮肥和“出血”植物的汉堡（Voigt 2020）的治疗方法的生物医学化合物。 最突出的是，对Covid-19的有效合成mRNA疫苗的快速发展到合成生物学的潜力，支持“大流行准备”（Vickers和Freemont 2022），尽管这些发展在田间之前的分子技术合成生物学。

综合生物学研究的许多可以被称为采用和改变生物结构的面向应用的创新。 但并非所有实践都适合此描述。 一些合成生物学家追求基本的科学方法来了解生命的起源或最小生活条件（第3.2节）。 其他人在实验室中创造人工生命的愿望，受到冯·诺伊曼（1966年）对自我复制自动机的愿景的启发。 这种目的可以通过宏观的“生活技术”（Batau 2009）的设计来实现。 示例是3D打印机，可以打印生物组织结构，也许是时间 - 也复制自己。[4] 因此，合成生物学是一种覆盖非常多样化的研究实践的伞长术语。

1.2.2合成生物学的知识制作

o'malley等，研究合成生物学中知识做法的多样性。 （2008）表明基于DNA的器件建设，基因组驱动的细胞工程和原始创作的区别。

基于DNA的器件结构，或者BENNER和SISMOUR（2005）更广泛地表征作为工程趋势，探讨可互换和功能不同的部件可以以模块化方式设计和实现的程度。 Biobrick Foundation是这种方法的范式示例（Biobricks.org）。 这种方法的指导原则是零件和功能描述的标准化，解耦和抽象（ENDY 2005）。 基于DNA的设备的实例是抑制器（Elowitz＆Leibler 2000，参见2.1节），合成切换开关（Gardner等，2000;参见第2.3节），以及合成氨化素的生产抗疟药药物（Keasling 2010）。 功能设备和机器类似控制的方向也明确在所谓的IGEM比赛（基因工程机器）中，学生团队参与构建转基因生物系统以解决社会问题的任务。 构建标准化和可更换部件的理想是否与生物学复杂性兼容，是争论的持续主题（第2和第3节）。