分子生物学（一）

分子生物学领域研究生物体内的大分子及其大分子机制，例如基因的分子性质及其复制、突变和表达机制。鉴于机械论和大分子模式在许多生物学学科中的重要性，以及对凝胶电泳、测序和 PCR 等分子技术的广泛依赖，以及分子生物学在 CRISPR、mRNA 疫苗和光遗传学等近期技术突破中的应用，分子生物学的历史和概念构成了当代科学哲学和生物学的焦点。

1. 分子生物学史

1.1 起源

1.2 古典时期

1.3 走向分子化

1.4 走向基因组化和后基因组化

1.5 近期实验和概念发展

2. 分子生物学概念

2.1 机制

2.2 信息

2.3 基因

3. 分子生物学与一般科学哲学

3.1 还原

3.2 解释

3.3 外推

3.4 实验

4. 结论

参考文献

学术工具

其他网络资源

相关文章

1. 分子生物学史

尽管分子生物学在当代生命科学中占有重要地位，但它是一门相对年轻的学科，起源于20世纪30年代和40年代，并于20世纪50年代和60年代制度化。因此，分子生物学中的许多哲学问题与这段近代史紧密交织也就不足为奇了。本节涵盖了分子生物学的发展：它的起源、古典时期、随后它向其他生物学领域的迁移、向基因组学和后基因组学的转变以及一些较新的发展。分子生物学丰富的史学知识在这段简短的历史中只能得到简要的运用（例如，参见Abir-Am 1985、1987、1994、2006；Burian 1993a；Canguillhem 1989；de Chadarevian 2002、2003；de Chadarevian and Gaudilliere 1996；de Chadarevian and Strasser 2002；Deichmann 2002；Fisher 2010；Hausmann 2002；Holmes 2001；Judson 1980、1996；Kay 1993；Marcum 2002；Morange 1997a、2020；Olby 1979、1990、1994、2003；Powell et al. 2007；Rheinberger 1997；Sapp 1992；Sarkar 1996a；Stegenga 2011；Summers 2023；van Holde 和 Zlatanova 2018；Witkowski 2005；Zallen 1996。另请参阅一些生物学家的自传，例如 Brenner 2001；Cohen 1984；Crick 1988；Echols 2001；Jacob 1988；Kornberg 1989；Luria 1984；Watson 1968、2002、2007；Wilkins 2003）。

1.1 起源

分子生物学领域起源于遗传学家、物理学家和结构化学家对一个共同问题的研究：遗传的本质。二十世纪初，尽管新兴的遗传学领域以孟德尔的分离和独立分配定律为指导，但基因复制、突变和表达的真正机制仍不为人所知。托马斯·亨特·摩尔根（Thomas Hunt Morgan）及其同事利用果蝇（Drosophila melanogaster）作为模型生物，研究遗传过程中基因与染色体的关系（Morgan，1926；详见Darden，1991；Darden和Maull，1977；Kohler，1994；Roll-Hanson，1978；Wimsatt，1992）。摩尔根的一位前学生赫尔曼·J·穆勒（Hermann J. Muller）认识到“基因是生命的基础”，并着手研究其结构（Muller，1926）。Muller 发现了 X 射线对果蝇的诱变效应，并利用这一现象作为工具探索基因的大小和性质（Carlson 1966、1971、1981、2011；Crow 1992；Muller 1927）。尽管诱变技术威力巨大，Muller 也意识到，作为一名遗传学家，他在阐释基因更基本属性及其作用方面的能力有限。他在 1936 年的一篇论文中总结道：

遗传学家自身无力进一步分析这些属性。这时，物理学家和化学家都必须介入。谁会自愿参与呢？（Muller 1936: 214）

Muller 的请求得到了回应。在接下来的十年里，几位著名的物理学家将注意力转向了遗传的本质（Keller 1990；Kendrew 1967）。在《生命是什么》一书中，物理学家埃尔温·薛定谔 (1944) 提出了量子物理原理可能解释基因稳定性和可变性的方法（参见生命条目；另见 Elitzur 1995；Moore 1989；Olby 1994；Sarkar 1991；有关重新诠释，请参阅 Kay 2000）。马克斯·德尔布吕克在听了他的老师、量子物理学家尼尔斯·玻尔 (1933) 的讲座后也对遗传的物理基础产生了兴趣，玻尔阐述了物理学和生物学之间的互补原理（McKaughan 2005；Roll-Hansen 2000）。与薛定谔不同，玻尔（以及后来的德尔布吕克）并没有试图将生物学简化为物理学；相反，他们的目标是了解各个学科之间是如何互补的（Delbrueck 1949; Sloan and Fogel 2011）。为了研究生命的自我繁殖特性，Delbrueck 使用了噬菌体，这种病毒会感染细菌并迅速繁殖。20 世纪 40 年代初，德尔布吕克和另一位物理学家出身的生物学家萨尔瓦多·卢里亚 (Salvador Luria) 成立了“噬菌体小组”，标志着分子生物学兴起的关键点（Brock 1990；Cairns 等人 1966；Fischer 和 Lipson 1988；Fleming 1968；Lewontin 1968；Luria 1984；Morange 2020：第 4 章；Stent 1968）。德尔布吕克在加州理工学院的同事莱纳斯·鲍林 (Linus Pauling) 利用他的结构化学知识研究大分子结构。鲍林既对化学键的性质做出了理论研究，也利用 X 射线晶体学通过实验发现了大分子化合物的物理结构（Pauling 1939、1970；Olby 1979；Hager 1995；Crick 1996；Sarkar 1998）。

如上文简史所述，实验在分子生物学的兴起中发挥了重要作用（参见“生物学中的实验”条目）。X射线晶体学使分子生物学家能够研究大分子的结构。阿尔弗雷德·赫尔希和玛莎·蔡斯（1952）利用噬菌体病毒证实了代代相传的遗传物质是DNA而非蛋白质（参见其他网络资源中的赫尔希-蔡斯实验）。穆勒（1927）利用X射线干预并改变基因功能，从而揭示了物理学方法在生物学领域的应用（参见其他网络资源中埃洛夫·卡尔森关于穆勒研究的文章）。

时任洛克菲勒基金会自然科学部门主任的沃伦·韦弗很早就认识到这些新的物理和结构化学方法对生物学的重要性，并在1938年提交给基金会的一份报告中引入了“分子生物学”一词。韦弗写道：渐渐地，一门新的科学分支——分子生物学——应运而生，它开始揭示许多关于活细胞终极单位的秘密……其中，精细的现代技术正被用于研究某些生命过程的更细微的细节（引自 Olby 1994: 442）。

但或许弗朗西斯·克里克对这一术语的起源给出了更清晰的解释。他表示，他之所以开始称自己为分子生物学家，是因为：

当询问我的牧师问我做什么时，我厌倦了解释自己是晶体学家、生物物理学家、生物化学家和遗传学家的混合体，而这种解释无论如何都让他们难以理解。（引自 Stent 1969: 36）

对分子生物学起源的简要回顾反映了哲学家们探讨的主题，例如还原论（见第 3.1 节）、基因的概念（见第 2.3 节）和实验（见第 3.4 节）。对薛定谔而言，生物学应简化为更基本的物理学原理，而德尔布吕克则反对这种简化，并探寻生物学的独特之处。穆勒从孟德尔遗传学转向基因结构研究，提出了遗传学各个不同领域中基因概念之间关系的问题。实验方法从物理学引入生物学，也提出了这些学科之间关系的问题。

1.2 古典时期

分子生物学的古典时期始于1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克发现了DNA的双螺旋结构（Watson and Crick 1953a,b）。沃森和克里克的科学关系统一了上述各种学科方法：沃森，卢里亚的学生和噬菌体研究组，认识到利用晶体学阐明DNA结构的必要性；物理学家克里克受薛定谔的《生命是什么？》一书的启发，转向生物学研究，并接受了X射线晶体学理论的培训，并为其做出了贡献。在剑桥大学，沃森和克里克发现他们对基因和DNA结构有着共同的兴趣。

沃森和克里克合作建立了DNA双螺旋结构模型，其两条螺旋链由氢键碱基对连接在一起（Olby 1994）。他们大量使用了莫里斯·威尔金斯和罗莎琳德·富兰克林在伦敦国王学院进行的DNA X射线晶体学研究数据，令人震惊的是，他们未经富兰克林许可，甚至不知情（Maddox 2002）、克里克的晶体学理论工作（Crick 1988）以及鲍林开创的模型构建技术（de Chadarevian 2002；Judson 1996；Olby 1970、1994、2009）。

掌握了DNA结构后，分子生物学将研究重点转向双螺旋结构如何帮助阐明基因复制和功能的机制，这是理解基因在遗传中作用的关键（参见“复制、繁殖”和“遗传系统”条目）。后续研究的指导思想是基因是一种信息分子。据莉莉·凯所说，

直到1950年左右，分子生物学家……在描述遗传机制时从未使用过“信息”一词。 （Kay 2000: 328）

“信息”取代了早期关于生物“特异性”的说法。沃森和克里克于1953年发表的第二篇论文探讨了他们最近发现的DNA双螺旋结构的遗传学意义（Watson and Crick 1953a）。同时使用了“密码”和“信息”：

……因此，碱基的精确序列很可能就是携带遗传信息的密码……（Watson and Crick 1953b: 244，着重号为作者所加）

1958年，弗朗西斯·克里克在阐述分子生物学的“中心法则”时，使用并描述了信息的概念。克里克对中心法则进行了如下描述：

这意味着一旦“信息”传递到蛋白质中，就无法再传递出去。更具体而言，信息可以从核酸转移到核酸，或者从核酸转移到蛋白质，但从蛋白质转移到蛋白质，或者从蛋白质转移到核酸是不可能的。信息在这里指的是核酸中碱基或蛋白质中氨基酸残基的精确序列测定。（Crick 1958: 152–153，着重号为原文所加）

切勿混淆遗传密码和遗传信息。遗传密码指的是DNA中三个碱基（称为“密码子”）与一个氨基酸之间的关系。分子生物学教科书（例如，Watson等人，1988年：卷首插图）中的表格显示了64个密码子与20个氨基酸之间的关系。例如，CAC编码组氨酸。这些编码关系仅在少数异常情况下发现例外（参见Alberts等人，2002年：814页中的一个小表格中的列表）。相比之下，遗传信息指的是DNA上密码子的线性序列，这些密码子（在最简单的情况下）被转录成信使RNA，然后翻译成蛋白质中氨基酸的线性排列。

随着遗传密码的阐明以及基因与其分子产物之间关系的追踪，20世纪60年代末，基因的概念似乎在其与基因结构和基因功能之间的联系上是稳固的。蛋白质合成机制将核酸碱基线性排列的编码信息转化为蛋白质中氨基酸的线性排列。然而，这种“共线”的简单性并没有持续下去。20世纪70年代末，分子生物学家的一系列发现使单个连续的DNA序列与其蛋白质产物之间的直接关系变得复杂。重叠基因被发现（Barrell等人，1976年）；这类基因被认为是“重叠的”，因为两条不同的氨基酸链可能从同一段核酸的不同位置读取，而起始点却不同。此外，还发现了分裂基因（Berget等人，1977年；Chow等人，1977年）。与连续核酸序列产生氨基酸链的共线假说相反，DNA片段显然经常被分裂成编码区（外显子）和非编码区（内含子）。此外，外显子可能被大量非编码的、所谓的“垃圾DNA”隔开。次年发现选择性剪接技术后，外显子和内含子之间的区别变得更加复杂（Berk 和 Sharp，1978）。一系列外显子可以以多种方式剪接在一起，从而产生各种各样的分子产物。重叠基因、分裂基因和选择性剪接等发现迫使分子生物学家重新思考他们对基因构成要素的理解（Portin，1993；有关此类复杂情况的综述，请参阅 Gerstein 等人，2007：表 1）。

在阐明复制、转录和翻译机制的同时，DNA克隆技术的发展使得研究人员能够从细胞基因组的其余部分中分离和扩增特定基因。20世纪60年代，Werner Arber、Daniel Nathans和Hamilton O. Smith对细菌限制噬菌体生长的分子机制的研究，促使他们发现了限制性内切酶（在特定序列处切割DNA的酶）。随后，DNA连接酶的发现使得将限制性内切酶产生的片段插入载体（例如噬菌体或质粒）并在细菌培养物中产生大量重组DNA分子成为可能。反过来，重组DNA的测序为可能的蛋白质产物及其生物学功能提供了最初的线索。

随着20世纪70年代和80年代基因工程技术的出现，直接检验关于基因及其产物生物学功能的假设成为可能。当基因突变被引入细胞和多细胞生物体时，通常会观察到特定生物活性的变化 (Craver and Darden 2013)。功能丧失（敲除）突变表明DNA序列及其相关的蛋白质或RNA产物是生物活性所必需的。功能获得（过表达）突变进一步表明基因组序列及其产物不仅有助于生物活性，而且还具有限速作用。来自基因工程实验的生物学相关性证据在建立不同于遗传学和生物化学的细胞分子生物学方面发挥了重要作用。经典遗传学只能表明特定的基因位点与特定的表型相关，分子遗传学进一步阐明了基因的分子基础以及遗传物质表达为生化活性产物的一般机制。对基因及其产物的生化分析表明，DNA、RNA和蛋白质表现出特定的化学活性模式，例如对其他分子的亲和力，但并不一定表明化学活性（如试管中所显示的）具有生物学功能。细胞分子生物学将遗传学和生物化学相结合，提供了DNA序列和分子相互作用对生物体中生物活性产生影响的证据（Bechtel 2006；Matlin 2022）。

分子生物学的这些发展受到了哲学界的审视。分子生物学家试图发现机制（见2.1节），这引起了哲学家对这一概念的关注。此外，将DNA概念化为信息分子（见2.2节）这一举动也受到了哲学家们的批判性审视。最后，基因的概念（参见2.3节）本身也引起了哲学家们的兴趣。诸如选择性剪接之类的复杂分子机制迫使哲学家们思考“基因”一词的真正含义。实验在古典时期也占有重要地位（参见3.4节）；马修·梅塞尔森和弗兰克·斯塔尔利用不同重量的细菌结合离心法，确定了沃森和克里克所模拟的DNA复制方式（梅塞尔森和斯塔尔，1958年；另见其他网络资源中的“DNA的半保留复制”）。

1.3 走向分子

在1963年写给马克斯·佩鲁茨的一封信中，分子生物学家悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）预示了分子生物学的下一次思想迁移：

如今人们普遍认识到，几乎所有分子生物学的“经典”问题要么已经得到解决，要么将在未来十年内得到解决……正因如此，我一直认为分子生物学的未来在于将研究扩展到其他生物学领域，尤其是发育和神经系统。（布伦纳，1963年致佩鲁茨的信）

与布伦纳一样，在20世纪60年代末和70年代初，许多古典时期的顶尖分子生物学家也调整了他们的研究方向，利用新开发的分子技术来研究其他领域尚未解决的问题。 Francois Jacob、Jacques Monod 及其同事利用大肠杆菌研究环境条件如何影响基因表达和调控（Jacob 和 Monod 1961；参见 Craver 和 Darden 2013；Morange 1998：第 14 章；Schaffner 1974a；Weber 2005；另见发育生物学和生物发育理论条目[此处链接到“发育生物学”和“生物发育理论”条目）。行为和神经系统的研究也吸引了一些分子生物学家。寻找合适的模型生物进行分子遗传学分析被证明是具有挑战性的。回到孟德尔遗传学中使用的果蝇，Seymour Benzer 诱导果蝇的行为突变作为“遗传手术刀”来研究从基因到行为的途径（Benzer 1968；Weiner 1999）。在剑桥大学，悉尼·布伦纳培育了线虫，即秀丽隐杆线虫，用于研究神经系统以及行为遗传学（Brenner 1973, 2001; Ankeny 2000; Brown 2003）。在随后的几十年里，细胞研究从描述性细胞学转向了分子细胞生物学（Alberts 等人，1983 年；Alberts 等人，2002 年；Alberts 等人，2022 年；Bechtel，2006 年；Matlin，2022 年；另见“细胞生物学哲学”条目[此处链接至“细胞生物学哲学”条目]。抗体和抗原之间的免疫学关系在分子水平上被重新描述（Podolsky 和 ​​Tauber，1997 年；Schaffner，1993 年；另见“免疫学哲学”条目）。癌症研究中的致癌基因研究以及精神疾病的分子基础研究都是分子医学进步的例证（Morange，1997b 年；另见“精神病学哲学”条目）。