系统与合成生物学哲学（一）
本条目旨在阐明系统和合成生物学如何促进和拓展科学哲学的讨论。与发育生物学或分子生物学等领域不同，系统和合成生物学不易通过关注特定学科领域或组织层次来划分。相反，它们的特点是开发和应用数学、计算和合成建模策略来应对生命科学中的复杂问题和挑战。系统和合成生物学的支持者经常强调超越分子生物学和基因工程范畴的视角的必要性。由于强调系统和相互作用网络，这些方法明确地涉及了关于还原论与整体论的最古老的哲学讨论之一。此外，通过追求诸如开发多尺度计算模型和合成生命形式等雄心勃勃的目标，他们为哲学分析开辟了新的领域。系统与合成生物学提出了一些基本问题，例如计算方法的研究能够发展到何种程度，生物系统与人工系统之间的关系，以及跨学科研究对科学和社会的影响。
1. 引言
1.1 系统生物学的研究实践
1.1.1 系统生物学中的网络方法
1.1.2 研究目标和最新进展
1.2 合成生物学的研究实践
1.2.1 目标与愿景
1.2.2 合成生物学中的知识构建实践
2.生物学中的设计方法
2.1 设计和理解生命
2.2 逆向工程和正向工程
2.3 生物学中的设计原则
3. 重新审视生物复杂性
3.1 逆向和正向修补？
3.2 定义和创造最小生命
3.3 进化系统生物学
4. 重新审视古典哲学问题
4.1 还原论与部分之和
4.1.1.模块化与自下而上的还原论
4.1.2 涌现与可预测性
4.2 解释多元化
5. 社会影响
5.1 跨学科整合、合作与教育
5.2 数字时代的生物学
5.3 应用与伦理问题
6. 结束语
参考文献
学术工具
其他网络资源
相关文章
1. 引言
系统生物学和合成生物学是相对较新的跨学科方法，旨在提高我们理解、预测和控制生命系统的能力。它们都利用基因组学及相关领域的大规模数据，探索生物学与物理学、计算机科学、数学、化学和工程学等非生物学学科之间相互影响的新途径。系统生物学和合成生物学常被描述为“姐妹学科”或“表兄弟”，分别致力于理解（系统生物学）和设计（合成生物学）生命系统这两个互补且相互关联的目标。因此，它们与知识驱动与应用驱动的认识论，或与分析与综合的目标相关。然而，审视研究实践的科学哲学家认为，理解与设计往往相互依存，在此背景下，基础科学与应用科学之间无法简单地划清界限（Kastenhofer 2013a，b；Knuuttila & Loettgers 2013a；O’Malley 2009）。此外，系统生物学和合成生物学的概念涵盖了广泛且高度多样化的跨学科交叉领域（Calvert & Fujimura 2011；Gramelsberger 等人 2013）。因此，本条目旨在在展示这些领域方法论的灵活性和多变性与突出共同主题之间取得平衡。
1.1 系统生物学的研究实践
系统生物学可以被解读为对孤立研究分子和通路的研究策略局限性的一种回应。为了阐明其方法的重要性，系统生物学家经常强调需要补充或超越分子生物学中被认为是还原论的策略（De Backer 等人 2004；van Regenmortel 2004）。系统生物学与分子生物学之间的对比不应被夸大（另见第 4.1 节）。然而，这种对比揭示了系统生物学是如何被一个更适合研究众多相互关联组件的动态和组织结构的理论框架所驱动的（Boogerd 等人，2007；Kitano，2001）。
分子生物学通过对组件进行分解和定位以及分子操作的双重策略，在生成生物机制知识方面取得了巨大成功（Bechtel & Richardson，1993 [2010]）。然而，对分子通路进行深入研究的成功也揭示了先前被归类为不同机制或子系统的过程和组件之间的动态界面和交联。为了解释大量相互作用的组件和多重反馈回路，动态建模必不可少（Bechtel & Abrahamsen，2012）。系统生物学中的网络建模和计算模拟使我们能够研究更大的集成系统，从而提供在更大系统背景下重构研究结果的策略 (Bechtel 2016; Gross & Green 2017)。在此背景下，系统通常被理解为由表现出非线性动力学的集成组件组成的大型网络。然而，对于系统方法的构成尚无统一的看法 (Calvert 2010; Calvert & Fujimura 2011)。如下文所述，系统生物学包含不同的研究实践，它们与分子生物学、基因组学以及非生物学学科有着不同的联系 (另见 Krohs & Callebaut 2007)。
系统生物学研究有时分为系统理论研究和实用研究两大流派 (O’Malley and Dupré 2005)。前者在历史上与1968年“系统生物学”一词的首次使用有关，该系统生物学指的是系统理论与生物学的融合（Mesarović 1968）。[1] 这一定义被认为为现代系统生物学提供了理论视野和重新定位（Wolkenhauer & Mesarović 2005；Drack & Wolkenhauer 2011）。系统理论的支持者认为系统生物学是一个机会，可以复兴一些重要的理论问题，这些问题在半个世纪以来一直被实验生物学的成功所掩盖。这类问题的例子包括生命系统的特征是什么以及是否可以确定通用的组织原则（见第3.2节）。相比之下，实用主义流派认为系统生物学是基因组学的继承者和分子生物学的有力延伸。这一流派有时被称为分子系统生物学（De Backer et al. 2010）。该领域的从业者将系统生物学的兴起与20世纪90年代末及以后基因组学和其他高通量技术的数据生成联系起来 (Güttinger & Dupré 2016)。
Krohs 和 Callebaut (2007) 认为组学是系统生物学的第三维度或根源，因为数据丰富的建模策略对该方法的发展产生了影响。[2] 组学领域允许对大量分子成分（例如基因或相关蛋白质浓度）之间的关系进行大规模测量。由于分子生物学中的建模工具处理大量定量数据集的能力有限，研究人员转向探索和进一步发展工程和物理学中发展起来的数学和计算策略 (Alberghina & Westerhoff 2005)。
尽管并非所有系统生物学家都同样重视大数据的前景，但学界普遍认为，数学和计算方法是解释生物复杂性的必要条件。首届系统生物学国际会议于2000年在东京第一系统生物学研究所举行，随后专题期刊和专业期刊也相继问世（Kitano 2002a,b）。此后，许多系统生物学研究机构应运而生，并启动了大规模的国际合作。
1.1.1 系统生物学中的网络方法
系统生物学的独特之处，部分可以通过不同表征方式的特征和含义来理解。分子和细胞生物学的教科书和研究论文通常包含追踪特定基因和蛋白质之间相互作用的机制图，系统生物学中的表征通常将大量分子组分之间的相互作用展现为由相互连接的节点和链接组成的抽象网络。这种表征方式的差异在认识论上意义重大，因为它凸显了人们对整个系统组织结构的日益关注。
通过基于相关性的研究，系统生物学研究探讨多个基因和蛋白质如何相互关联，以及它们如何与特定的生物过程相联系，揭示了生物网络中的常见模式，例如无标度网络架构和多级层次结构 (Ravasz et al. 2002)。系统生物学家通常根据网络的连接分布（网络中组分或节点如何与其他节点连接）来区分两大类网络。指数网络和无标度网络结构如图 1 所示（有关差异的详细信息，请参阅 Albert et al. 2000）。指数网络在很大程度上是同质的，每个节点的链接数大致相同，并且不太可能找到具有大量链接的节点。相比之下，无标度网络则是非同质的。大多数节点只有少量链接，但有些节点（称为枢纽节点）拥有大量连接。[3]
[子图 a 标记为“指数”，子图 b 标记为“无标度”]
图 1：系统生物学中网络表示的示例，展示了指数网络和无标度网络之间的差异。红色节点表示链接最多的五个节点，绿色节点表示红色节点的第一个邻居（摘自 Albert 等人，2000 年，第 379 页，经 Macmillan Publishers Ltd. 许可转载：《自然》，版权所有，2000 年）。
有趣的是，许多现实世界的网络，例如社交网络，万维网和生物学中的调控网络都表现出无标度架构。这引出了一个重要的问题：现实世界的网络是否与具有特定功能能力的更通用的结构类型相关。例如，无标度结构使得网络中任意两个节点之间的平均路径长度较短，因此这种结构与整个网络的协调调控能力相关（Albert 等人，2000）。此外，无标度网络表现出较高的容错能力，这被理解为对随机节点和链路故障（例如随机基因缺失）的鲁棒性。指数网络不具备这些功能特性，这体现了无标度结构的一些优势。然而，无标度网络中枢纽的功能重要性同时也导致了其易受中心节点攻击（Albert 等人，2000；Barabási & Oltvai，2004）。类似地，一种被称为蝴蝶结网络的多层网络结构通过一个由少量元素组成的中心核心（蝴蝶结的结点）连接许多输入和输出（Kitano & Oda 2006）。这种结构与高效的信息流相关，但也与网络核心中中间节点的扰动有关。
一些系统生物学家研究网络架构，希望能够识别出类似于电子网络中模块的更小的功能单元或模式（Hartwell 等人，1999）。在大型数据集中进行模式检测的一个例子受到了科学哲学家的特别关注，即对所谓网络基序的研究。网络基序被定义为“在网络中多种情况下重复出现的相互作用模式”（Alon 2007: 268）。通过将大肠杆菌的基因调控网络与随机网络进行比较，发现一些电路模式的出现频率高于偶然预期（Shen-Orr 等人，2002）。具有统计学意义的电路被定义为网络基序。图 2 显示了两个网络基序的示例，分别称为相干前馈回路 (cFFL) 和非相干前馈回路 (iFFL)。
[两张图。上面的图标记为“相干前馈回路”，图中有一个 X，右侧有一个指向 Y 的箭头；右侧的另一个箭头从 Y 指向 Z；该箭头标记为“间接”。Z 的左侧和下方都有一个 (+)。第三个箭头从 X 向下，然后向右，最后向上指向 Z；该箭头标记为“直接”。下图与上图相同，只是整体标签为“非相干前馈回路 (FFL)”，Z 左侧的 (+) 被 (-) 替换，并且从 Y 到 Z 的连线不再是箭头，而是以竖线结尾。
图 2：网络基序的两个示例：相干和非相干前馈回路 (cFFL 和 iFFL)。图中表示基因 Z 的调控，通过转录因子 X 到 Z 之间的直接路径，以及从 X 经另一个基因或转录因子 Y 到 Z 的间接连接。箭头表示基因激活 (+)，竖线表示基因失活 (-)。在相干前馈回路 (cFFL) 中，所有连接均处于激活状态。在非相干前馈回路 (iFFL) 中，从 Y 到 Z 的路径抑制基因表达。（改编自 Alon 2007: 47）。
类似于电子网络中常见的电路类型，有人假设，重复出现的布线模式可能指示可泛化的功能行为。数学分析表明，cFFL 可能充当一个信号敏感的延迟元件，可以滤除基因激活的噪声输入（例如，环境中营养物质的零星水平）。相比之下，iFFL 的调控功能则被假设为一个加速器，响应激活信号产生快速的基因表达脉冲。这些预测功能已在活细菌中得到实验证实 (Mangan et al. 2003)。此外，在其他物种和其他对细胞信号传导、代谢和发育过程至关重要的调控网络中也发现了类似及其他网络基序 (Alves & Sorribas 2011; Peter & Davidson 2015; Tyson & Novák 2010)。这些结果引发了关于网络基序是否可以被视为设计原则的有趣争论，其功能是否适用于不同的生物学环境（参见 2.3 节）。
哲学家和科学家都曾争论过，关注生物网络的通用属性而非特定分子成分的属性的研究会产生怎样的影响（例如，Barabási 2002；Bechtel 2015a,b；Craver 2016）。争议的焦点之一是，对拓扑属性的强化关注与生物学中更传统的机械论解释有何关联（第 4.2 节）。一个相关的问题是，功能能力是否可以仅通过分析网络架构来推导出来。一些系统生物学家和哲学家指出，通过数据集中的自动模式检测来推断功能存在局限性和可能的偏差（Calvert 2012；Keller 2005；Krohs 2012；另见 Prill 等人 2010）。具体而言，一些人呼吁采用一种更具动态性的方法，以解释整个网络的上下文及其随时间的变化。
网络模型也用于研究细胞内协调过程的时间方面以及基因调控网络的进化动态和稳定性 (de Lichtenberg et al. 2005; Hogeweg 2012; Knight & Pinney 2009)。网络方法是否以及如何能够通过识别多个生物过程如何随时间组织和协调来扩展机制策略，或者提供新的解释类型 (Kostić et al. 2020; Suárez & Deulofeu 2019)，这既具有科学意义，也具有哲学意义。本主题将在第 4.2 节中进一步讨论。
1.1.2 研究目标和最新进展
一些受工程学启发的系统生物学家在生物网络中寻找功能单元或模块，而另一研究方向则强调需要一种受动态系统理论启发的“全局”方法 (Huang et al. 2009; Jaeger & Crombach 2012)。全局方法借鉴了沃丁顿关于细胞分化表观遗传图景的思想，通过状态空间中的向量、吸引子和轨迹来表示网络中的动态状态 (Huang 2012; 有关哲学分析，请参阅 Fagan 2012)。该框架探索了网络架构固有的数学特性如何约束发展和进化过程，其方式类似于运动定律如何约束可能的行星运动 (Goodwin et al. 1993)。全球化方法有时被强调为与机械或“模块化”工程方法相反（Huang 2011；Fagan 2016）。此类争议可以揭示系统生物学中研究目标的有趣差异，以及模型和解释的不同标准（第5.1节）。
一些系统生物学家认为他们的方法侧重于功能性问题，而非进化性问题（Boogerd等人，2007；Hofmeyr，2007）。系统生物学哲学强调功能生物学的自主性，超越选择性效应的讨论，有助于平衡生物学哲学中对进化生物学的过度强调（Pradeu，2016）。同时，进化系统生物学提出了一种旨在扩展系统生物学和进化生物学的新研究方法（第3.3节）。
系统生物学的另一个重要扩展是系统医学的出现，即系统生物学的医学应用。系统生物学从一开始就与解决重大社会挑战的雄心壮志联系在一起。例如，旨在更好地理解癌症等复杂疾病，以及开发针对特定患者的模型以实现个体化疾病预测和预防（第 5.3 节）。
上述目标通常通过大规模国际合作来实现，许多研究团队提供数据和模型，以整合到复杂的全细胞模型（例如，虚拟细胞项目）、全器官模型（例如，虚拟肝脏项目），甚至整个人体模型（例如，虚拟生理人体和生理组学项目）。此类项目为科学哲学提出了关于模型构建和模型验证策略的全新、激动人心的问题（Carusi 2014）。此外，它们为关于还原与解释（第4节）以及大数据生物学的社会应用（第5节）的哲学讨论提供了新的资源。
1.2 合成生物学的研究实践
“合成生物学”一词早在20世纪70年代和80年代就已被使用，但合成生物学在现代语境下的发展也与基因组学息息相关（Morange 2009；O’Malley 2009；Gelfert 2013）。随着2000年左右大数据的涌现，人们可以构建全面的基因调控网络，从而实现更系统、更宏伟的设计项目。正如系统生物学家通常将其方法定义为与分子生物学中对孤立分子或通路的关注相反，合成生物学有时也被定义为一种以系统为导向的方法，超越了基因工程中的孤立主义方法（O’Malley等人，2008）。然而，同样在此背景下，与前体的联系也多种多样，并且对于模块化方法是否与生物复杂性相容存在不同观点（见下文）。
“合成生物学”一词于2004年首届合成生物学大会正式成为正式名称，该大会强调了BioBrickTM标准作为工程化目标的典范，即通过组装模块化部件来设计生命系统（Endy 2005；Bensaude-Vincent 2013）。但合成生物学与工程化的关系错综复杂，其展现出多种认知目标、愿景和方法框架。
1.2.1 目标与愿景
合成生物学的一个核心研究目标是修改基因调控途径，从而控制生化反应并生产具有社会价值的生物化学物质。例如，转基因微生物可以作为生物传感器，检测有毒化学物质，或通过代谢有毒化合物帮助清理受污染的土壤和水源 (Khalil & Collins 2010)。此外，许多努力也致力于改进生物医学研究和临床实践，例如通过诊断工具和个性化癌症治疗 (Christiansen 2016b)。已经实现商业化的合成生物学产品包括用于治疗糖尿病和疟疾的生物医学化合物、氮肥以及用于“增鲜”植物汉堡的调味料 (Voigt 2020)。最突出的是，针对新冠肺炎 (Covid-19) 的有效合成 mRNA 疫苗的快速发展，表明合成生物学在支持“大流行防范”方面的潜力 (Vickers and Freemont 2022)，尽管这些发展借鉴了合成生物学领域之前的分子技术。
许多合成生物学研究可以被描述为利用和修改生物结构的应用导向型创新。但并非所有实践都符合这一描述。一些合成生物学家采用基础科学方法来理解生命的起源或最小生命生存的条件（第 3.2 节）。另一些人则受到冯·诺依曼 (1966) 关于自我复制自动机的设想的启发，渴望在实验室中创造人工生命。这一目标可以通过设计宏观尺度的“生命技术”来实现（Bedau 2009）。例如，3D 打印机可以打印生物组织结构，并且随着时间的推移，或许还可以自我复制。[4] 因此，合成生物学是一个涵盖各种研究实践的总称。
1.2.2 合成生物学中的知识构建实践
O’Malley 等人 (2008) 研究了合成生物学中知识构建实践的多样性，并提出了基于 DNA 的设备构建、基因组驱动的细胞工程和原始细胞创造之间的区别。
