生物发育理论（三）

在细胞线的一端，我们假设有一个源——一个产生化学物质（我称之为形态发生素）并维持其恒定水平的细胞。在另一端，极端细胞充当接收器：也就是说，它破坏分子，将该点的浓度保持在固定的低水平。形态发生素可以沿着细胞线从一个细胞扩散到另一个细胞。(Crick 1970: 420)

与图灵更全面的模型不同，图灵的模型认为模式源于多种形态发生素相互作用导致的初始随机不稳定性，而克里克的模型则将形态发生建立在简单的化学扩散之上。Agutter、Malone 和 Wheatley (2000) 以及 Vecchi 和 Hernández (2014) 认为克里克的模型缺乏解释力。然而，Minelli (2009) 提出了一个更新的源-库模型，该模型受到了分子生物学和细胞生物学进展的影响。

8.3 位置信息

对主流发育生物学影响更大的是位置信息的概念。尽管该概念最初是对发育调控理论的贡献，但很快便转变为支持遗传控制理论。这体现了在 DNA 结构、蛋白质编码和其他分子遗传学现象取得突破之后，生物学思想的转变（参见“分子遗传学”条目）。刘易斯·沃尔珀特 (Lewis Wolpert) (1969) 引入了位置信息的概念，以（类似图灵）解决

将特定状态分配给一组初始状态相对相似的相同细胞集合，使得最终的状态集合形成一个定义明确的空间模式的问题。(1969: 4)

沃尔珀特的答案是，在一个发育系统中，每个细胞都有一个反映其在系统中位置的唯一值，该值由可扩散分子在系统中的空间梯度编码。细胞在系统中的位置指定与系统中一个或多个点相关：可扩散分子或细胞属性的来源。共享同一组点（其位置相对于这些点指定）的细胞构成一个场。Wolpert 运用该模型解释了一系列实验结果和不同物种的发育观察结果（以及玩具“法国国旗”的例子）。1969 年，Wolpert 将下一个任务视为发现和阐明位置信息和极性的规范规则（及其潜在机制）、点和边界的性质，以及“诱导、显性和场等经典概念的新含义”（1969: 1）。

Wolpert 的理论方法与前辈在遗传信息方面有所不同。位置信息被认为是“将遗传信息转化为分化空间模式”的“通用机制”（Wolpert 1969: 1）。该概念旨在整合基于基因和有机体发育的方法。细胞“解释”其位置信息的变化，从而改变细胞内基因激活的模式。基因表达模式的变化驱动着发育生物体的细胞分化。这反过来又影响细胞力（例如收缩、运动、细胞间接触）的空间分布，从而驱动生物体层面的形态发生。然而，到1975年，沃尔珀特对发育的思考发生了概念上的转变（Keller 2002）。1971年至1975年间，沃尔珀特的思想被“遗传化”，之后他接受了发育的遗传程序以及胚胎从卵子发育到“可计算”的观念。这样，形态发生素梯度为细胞建立位置信息的想法就被置于遗传控制之下（参见第9节）。

沃尔珀特和刘易斯（1975）提出了一项计算胚胎学研究计划，旨在建立一种能够有效地根据卵子中的遗传信息计算出成年生物体的发育理论。这个问题可以通过将卵子视为包含发育程序来探讨。(1975: 14)

哲学家亚历山大·罗森伯格 (Alexander Rosenberg, 1997) 认可沃尔珀特 (Wolpert) 理论的这一版本，认为它证明了发育生物学中强分子还原论的正确性。曼弗雷德·劳比希勒 (Manfred Laubichler) 和君特·瓦格纳 (Günter Wagner, 2001) 以及其他生物学理论家都拒绝了这一版本的还原论（参见第 10 节）。耶格尔 (Jaeger)、艾恩斯 (Irons) 和蒙克 (Monk, 2008) 提出用他们的“位置信息相对论理论”来扭转沃尔珀特的概念转变，并增加了反应细胞的调节反馈作用。韦基 (Vecchi) 和埃尔南德斯 (Hernández, 2014) 批评沃尔珀特和罗森伯格的还原论计算胚胎学是经典的预成论，并指出卵子中预先存在的遗传程序这一概念存在解释缺陷。这延续了Keller (2002)的观点，他认为20世纪关于发展的共识本质上是预成论。这引出了

普遍存在的还原论和决定论观点，认为发展是由基因编程的……其隐含的思想是，生物体的最终形态早在卵子阶段就“已存在于”其基因组所包含的指令中。(Minelli & Pradeu 2014b: 4)

9. 20世纪遗传学：一种新的预定论

20世纪早期的胚胎学强调表观遗传学。但预成论的新观点很快以遗传学的形式出现。它指出核染色体是分化原因的位点。然而，与Weismann和Roux不同，新遗传学家并不认为遗传物质被分割成马赛克状来解释随之而来的细胞和组织差异。相反，遗传下来的核物质在每个细胞中都是相同的，但它根据内部程序发挥着不同的作用。这种解释因形而上学的原因吸引了一些科学家，因为它关注的是遗传的物质单位，显然也是因果关系的物质单位。从认识论的角度看，要找到遗传基因解释发育的证据更加困难。

本文不宜探讨遗传学的历史，这方面的内容在其他地方已经多次提及。这里重要的一点是，遗传学带来了一种新的预成论。20世纪带来了一种主流的流行观点，这种观点强调基因被编程为携带遗传信息，而这些信息也是构建个体所必需的。当然，也有人呼吁替代模型或互动模型，在这些模型中，遗传与发育、表观遗传与预成作用共同作用，但这些模型通常被当作替代方案，而非核心解释（参见第10节）。

20世纪初，托马斯·亨特·摩尔根（Thomas Hunt Morgan）起初反对孟德尔染色体遗传理论，该理论认为染色体上携带的遗传单位是发育性状的决定因素。他问道，如果所有细胞都包含相同的染色体，那么它们的遗传又如何解释一切呢？相反，他坚持认为“决定性状的因素有两个：遗传和发育过程中的变异”（Morgan 1910a: 477）。摩尔根在给一位朋友的信中写道：“我的研究领域是实验胚胎学”，而不是他后来涉足的遗传学（Morgan 1908）。就像他在伍兹霍尔海洋生物实验室的同事一样，摩尔根并不认为遗传染色体能够解释从无形到有形的演变。他否定了魏斯曼的解释，并继续否定遗传决定因素的概念。

然而，同样在1910年，他研究了许多不同类型的生物，以寻求遗传和分化的解释。一只白眼雄性果蝇引起了他的注意，并让他得出结论：某些遗传因素确实会导致新生生物体的表达 (Morgan 1910b)。摩尔根并非改变了他对科学研究的看法，而是这些证据引领他走向了新的方向 (Maienschein 1991a)。

受精卵细胞包含一个由遗传自父母双方的染色体组成的细胞核。沿着这些染色体排列着遗传单位，它们的作用类似于魏斯曼的决定因素，现在被称为基因。这些基因与最终生物体的一些性状相关，因此从某种意义上说，最终的形态在卵子中就已经注定了。但它并没有已经形成。事实上，基因和性状单纯的相关性几乎没有告诉我们分化是如何发生的，也没有告诉我们形态是如何形成的（形态发生的问题）。因此，遗传学确实带来了一种新的预先形成论，或者更准确地说是预定论。但这本身带来了描述和关联，但没有解释。摩尔根最初是这样认为的，他的胚胎学家同事也是如此。遗传学的进步很快改变了理论格局。1934 年，摩尔根提出差异基因活动是理解生物体发育的关键。在他看来，基因是遗传的，它们的活动受细胞质因素控制。后者最初在卵子中分布不均匀。由此驱动的差异基因活性反过来又导致细胞质因子分布的差异，并由此循环，受到来自细胞环境（主要是邻近细胞）信号的影响。预成论和表观遗传学的思想结合在预先确定的基因中，这些基因响应不同的环境因素而起作用。Burian (2005) 认为，旧的理论对立在胚胎学和遗传学的学科分离中被重新铭刻，尤其是在美国。在这种背景下，强调细胞核的发育研究支持预成论，而那些关注细胞质和细胞谱系分化的研究则倾向于表观遗传学。当研究重点从“细胞质 vs. 细胞核”转向基因表达机制时，这种理论分歧得到了弥合 (Burian 2005)。此后，基于遗传学和分子生物学的理论概念日益主导着对发育的思考。

到了20世纪中叶，尤其是在DNA结构被发现之后（这显然也解释了其功能），研究人员开始忘记或至少忽略了形态发生和表观遗传学的问题（例如，参见Olby 1974和Judson 1979）。他们转而探究基因究竟是如何产生分化形态的？不知何故，这似乎就是答案。遗传学占据了主导地位，超过了C.H. Waddington所说的发育表观遗传学（Waddington 1942）。当然，并非所有人都忽视了发育，但它已成为一个被严重忽视的领域，甚至一些专注于“胚胎学”的专业学会和期刊也转向了“发育遗传学”（Oppenheimer 1967）。20世纪50年代，罗伯特·布里格斯（Robert Briggs）和托马斯·金（Thomas King）克隆了青蛙，而约翰·格登（John Gurdon）在60年代扩展了这项研究。当时，人们认为细胞核移植似乎只能发生在发育的早期阶段。此外，由此产生的克隆体更像其细胞核的捐赠者，而不是卵子的母亲（Briggs & King 1952；Gurdon & Colman 1999；McLaren 2000）。显然，发育带来的分化是单向的。预成论/预定论的思想盛行。对于那些秉持20世纪中期预定论的人来说，表观遗传发育和对环境条件的调控反应似乎有着严格的限制。

9.1 沃丁顿的视野

在这种背景下，沃丁顿的理论方法独树一帜，旨在整合遗传学和表观遗传发育。他的主要研究手段是“表观遗传景观”，该模型于1939年首次提出，并在《基因策略》（1957年）中以图标形式呈现。沃丁顿的景观模型将发育潜力表示为

一个或多或少平坦，或者更确切地说是起伏的表面，该表面倾斜，使得代表后期状态的点低于代表早期状态的点……然后，如果将某个物体（例如一个球）放置在该表面上，它会向下滚动，朝向底部边缘的某个最终状态。（1957：29）。

该模型直观地展现了发育的三个“本质上形式化”的属性：时间上的单向性（通过景观的倾斜）、从单个未分化的起点到多个离散终点（通过分支轨迹）以及发育过程的稳健性（通过谷壁的陡峭程度）。

这些地形特征反映了对动物发育的普遍性，主要基于对小鸡和果蝇的实验。滚球沿斜坡向下滚动的路径对应于某个细胞或组织从早期未分化状态发育到成熟分化状态的过程。

是什么控制着细胞或发育组织片段的路径——是预先确定的遗传程序，还是持续的刺激协调？沃丁顿（Waddington，1939、1940、1957）认为基因是表观遗传景观地形的决定因素。这在一张配套图表中有所体现，该图表将景观的“底层”描绘成一个由相互作用的生化产物组成的网络，“这些产物最终受基因控制”（1957：36）。沃丁顿于1939年首次提出了景观类比，将其概括为时间和剂量-效应曲线，以代表基因在产生特定表型效应中的作用。景观模型的结果是将整个基因组对特定路径的相互作用纳入其中：

可以粗略地说，所有这些基因都与塑造山谷形态的地质结构相对应。 (1939: 182)

尽管沃丁顿强调了遗传控制，但他将景观定义为“表观遗传”，这表明他的发展观比更注重基因的同代人更重视表观遗传的作用。斯科特·吉尔伯特 (Scott Gilbert) (1991) 认为，分支轨道谱系结构将发展与遗传学统一起来，将细胞、遗传和生物体发展之间的形式类比形象化。费根 (Fagan) (2012, 2013a) 扩展了这一论点，重点关注沃丁顿对两种互补景观意象的统一：上方是稳健的路径，下方是相互作用的基因产物，而基因位于底部，隐喻性地“操纵着一切”。Nicoglou 和 Merlin (2017) 以及 Nicoglou (2018) 讨论了这种统一性，沃丁顿景观模型作为二十世纪表观遗传学分支的整合特征。

沃丁顿本人后期的理论构建也转向了数学，他从空间关系的角度诠释了场域的概念，并运用雷内·托姆的拓扑结构，将发育路径理论化为一个表观遗传系统（1968）。这项工作强调了“chreod”的概念，即在多维空间中正常发育的轨迹（有向路径），以时间轴、三维空间维度和化学物质浓度为轴。尽管沃丁顿的数学方法在当时的生物学领域并未取得丰硕成果，但他预见了二十一世纪遗传控制理念的替代方案（参见第10节）。在此背景下，景观模型经历了一次复兴。底层图像被复杂的基因调控网络所取代，顶层表面则用系统生物学和/或干细胞概念来阐释（Fagan 2012, 2013a）。 Fusco 及其同事（2014）讨论了近期一些理论提案（例如 Wang, Wang, & Huang 2010），旨在将沃丁顿景观“恢复”为动态系统模型，但这需要对原模型进行重大修改。他们得出结论，景观模型（无论是否更新）有利于可视化细胞分化，但对其他重要的发育过程则不然，因此不太适合构建一个全面的发展理论。然而，作为一种隐喻性的理解辅助手段，沃丁顿景观仍然具有影响力。Jan Baedke（2013）考察了其在生命科学领域的广泛影响，其影响范围从有机体发育扩展到发展心理学和文化人类学。

9.2 遗传程序

埃尔温·薛定谔在其影响深远的著作《生命是什么？》（1944）中推测，发育受染色体上的“代码脚本结构”控制，信息模式

有助于实现它们所预示的发展……建筑师的计划和建造者的技艺融为一体。（1944：18-19）

20世纪遗传学的成就进一步证实了这一观点。这类理论面临的主要挑战在于，生物体每个细胞中都相同的不变基因如何控制这些细胞的分化过程、它们在时间上协调的运动以及组织成组织、身体结构和复杂器官的过程。弗兰克·利利（Frank Lillie，1927）直截了当地阐述了这一点（Burian，2005 年）：“发育的根本问题恰恰在于个体生命史中与空间和时间相关的分化，而遗传学似乎暗中忽略了这一点……那些希望将遗传学作为发育生理学基础的人，必须解释一个不变的复合体如何能够引导有序的发育进程。”（1927：365-367）

对布里安所称的“利利悖论”的回应取决于细胞和组织之间基因表达的差异。染色体 DNA 是 mRNA 转录物的线性模板，而 mRNA 转录物又是构成蛋白质的氨基酸序列的模板。细胞表型取决于哪些基因被转录和翻译。但 DNA 本身并不表达。因此，挑战在于如何以一种保留遗传对发育控制的方式来解释基因表达。“发育遗传程序”的概念回应了这一挑战。

弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）和雅克·莫诺（Jacques Monod）有力地阐述了这一观点：

在胚胎发育过程中，卵子染色体中包含的指令被逐步翻译和执行……整个生长计划、一系列待执行的操作、合成的顺序和位置及其协调都记录在核酸信息中。(Jacob 1970 [1973: 313])

Jacob 和 Monod 的观点基于他们在细菌基因表达方面的开创性工作 (1961a, 1961b)。他们的关键成果——操纵子模型，解释了大肠杆菌中的基因表达如何受环境信号调控。简而言之，该模型代表了各种成分之间的相互作用：蛋白质编码 DNA 序列、调控 DNA 序列、位于蛋白质编码基因起始位点附近的 DNA“操纵子区”、阻遏蛋白以及小分子（例如异乳糖）。如果阻遏蛋白与操纵子区结合，则会阻止附近编码序列的蛋白质合成。像异乳糖这样的小分子与阻遏物结合，抑制其抑制作用，从而使与“去阻遏”操纵子相关的蛋白质编码基因得以表达。这些基因编码参与小分子代谢的酶，巧妙地闭合了调控环路。Jacob 和 Monod 指出 DNA 是该调控系统的控制分子。此外，正如 Michael Morange (2000) 所讨论的，他们将大肠杆菌操纵子模型推广到一般的基因调控，认为所有生物体的发育都由一小部分调控基因控制。

Jacob 和 Monod 的后续研究强调了分子遗传还原论和发育遗传程序的概念。例如，雅各布在《生命的逻辑》​​（1970 [1973]）一书中，以对“程序”的反思开篇：

……大分子的结构由遗传基因中四个化学基团的序列决定，直至最细微的细节。代代相传的是指定分子结构的“指令”：未来生物体的架构图。它们也是执行这些图和协调系统活动的手段。因此，每个卵子从父母那里获得的染色体中，蕴含着它的全部未来：其发育阶段、即将出现的生物体的形态和特性。因此，生物体成为其遗传所规定的程序的实现。(1970 [1973: 1-2])

然而，从细菌基因调控外推到多细胞生物的发育过程被证明是没有根据的。操纵子模型的局限性很快就显现出来。在真核多细胞生物中，基因表达要复杂得多。五十年的分子生物学研究揭示了与复杂的细胞基因表达机制相关的众多机制（参见分子生物学条目）。这还不包括细胞和组织之间的相互作用，经典分子生物学对此只字未提。沃丁顿的学生布莱恩·古德温（Brian Goodwin）开辟了一条绕过这些限制的替代理论路径。20世纪60年代，他基于雅各布和莫诺德的操纵子模型（Goodwin 1965）开发了模拟遗传振荡的方程式。但他随后关于发育的理论强调了由于细胞质中的化学梯度和机械应变而产生的自组织。预示了在千禧之际声名鹊起的动态和物理理论（Goodwin & Trainor 1985，参见第10.2节以及“系统与合成生物学”条目）。

遗传控制发育理论的下一个实验里程碑是Christiane Nüsslein-Volhard及其合作者对果蝇体型和极性机制的细致刻画（例如，Driever & Nüsslein-Volhard 1988）。他们区分了早期胚胎前后体轴上的三个区域（前部、后部和末端），这些区域的基本模式和结构由不同的母系基因控制。其中一些基因具有长距离的“组织”效应。值得注意的是，Driever 和 Nüsslein-Volhard (1988) 证明，bicoid 蛋白作为形态发生素，根据其浓度梯度控制果蝇前体（包括头部和胸部）的形成。值得注意的是，他们的实验操作是 DNA 序列突变（已知会影响前体结构发育或 bicoid 拷贝数）。因此，这些实验绘制了从 DNA 到 mRNA 到蛋白质到细胞分化再到形态发生的因果路径。这种体型结构变化与母体基因突变相关的证明，有力地证明了基因控制发育的观点。此外，有机论替代理论的核心概念（梯度和位置信息）也被纳入了该理论的范畴。Nüsslein-Volhard 的基于基因的方法在发育生物学中仍然具有影响力（参见发育生物学条目）。