生物发育理论（完结）

9.3 调控基因组

上述以及其他实验成功案例，为 Eric Davidson 的“调控基因组”理论（2006）奠定了基础。该理论将新的实验数据（主要来自果蝇和海胆）与系统和网络概念相结合——实际上更新了Jacob和Monod的遗传程序概念。根据这一观点，发育由DNA编码程序控制，该程序由短序列组成，这些短序列特异性地结合转录因子蛋白，从而影响基因表达。高等生物中基因表达的第一步通常是将一个或多个蛋白质因子结合到位于待转录序列附近的DNA调控区（“读入”mRNA，进而转化为蛋白质）。Davidson将这些DNA序列称为“顺式调控模块”。每个模块的效应都表示为如下形式的条件规则：“如果存在蛋白质X，则基因Y在Z水平表达”。每个基因都与一组这样的模块相关联，它们共同决定了其在各种条件下的表达模式。反过来，这种表达模式又决定了细胞的表型和发育命运。因此，发育的控制完全归因于影响基因表达的分子复合物的DNA成分。转录因子蛋白和其他成分被视为信息处理模块的“输入”，而对基因表达的影响则被视为“输出”。

这些基本的“顺式调控”单元被组织成相互作用的模块系统。由于转录因子蛋白是基因表达的产物，因此控制其表达的调控模块是发育“主要核心控制”的位点。这些核心控制模块构成一个相互关联的网络，反映了转录因子蛋白对彼此表达的影响。所有生物体都拥有一个由分布于其基因组的DNA序列组成的遗传调控网络，构成了稳定的基础发育程序。总的来说，DNA模块就像一个“巨大的、非局域化的计算装置”，处理着细胞的调控状态（Davidson 2006: 185）。此外，调控DNA序列（在大多数情况下）在生物体细胞之间以及物种的不同生物体之间保持不变，只有一组相对较小的“枢纽”转录因子在动物界的大部分地区保留下来。因此，调控基因组为动物的进化和发育提供了统一的解释。然而，有充分的理由认为DNA序列在基因表达中的作用并非因果关系或信息层面的独特之处（参见基因、遗传学和生物学中的还原论条目）。其他近期的理论方法倾向于对发育进行更具包容性、更少以基因为中心的解释。

10. 21世纪的替代方案：新的表观遗传学？

二十世纪末，一些发现挑战了当时盛行的基因决定论，并开始用互动论模型取代预成论或表观遗传论的极端形式，而这些模型在几十年前仅被视为边缘选择。一种改良的表观遗传论似乎再次兴起，这种模型认为生物体起源于遗传的卵子和精子，其中确实包含基因。细胞发育、干细胞和组织工程的研究表明，任何特定细胞的身份并非预先确定的，还取决于与邻近细胞和环境的相互作用。伊恩·威尔穆特的团队于1997年报道了他们成功克隆多莉羊的消息。1998年，John Gearhart和James Thomson成功开发了人类干细胞系，这两项研究都挑战了当时盛行的假设（Wilmut等人，1997年；Wilmut、Campbell和Tudge，2000年；Thomson等人，1998年；Shamblott等人，1998年；Gearhart，1998年）。两者都表明，发展比预成论的解释所允许的更加灵活、可塑性和互动性。这些实验结果以及概念问题激发了其他发展理论的出现。Gilbert（2004年）指出，人们越来越重视整体与组成部分之间的相互作用、变化、涌现和相互的“决定”关系。他本人的研究强调理解发展需要多种视角；尤其是在基因之外，因果控制位置的多样化（参见“进化与发展”条目）。本节重点介绍这方面的哲学努力。

10.1 发育系统与周期

Susan Oyama 的专著《信息的个体发生》（1985 [2000a]）批判了基于基因的发育理论。她认为，发育所需的遗传信息在因果上是衍生性的，只有在持续的发育过程中才能存在。而这一过程，无论其偶然性和历史特异性如何，在因果上都是原初的。DNA 和环境因素都不是发育的原因，除非它们脱离了相互作用的环境，这种环境使物质世界的特征成为生物体的环境，并诱导细胞内基因激活的模式。遗传信息源于异质、分散的发育资源之间的相互作用。Oyama 观点的核心在于：

发育系统的概念并非对既有密码的解读，而是一个相互作用影响的复合体。有些存在于生物体表皮内部，有些存在于表皮外部，涵盖了其生态位在空间和时间层面的所有方面。(1985 [2000a: 39])

与早期有机论一样，模式和形式源于多个组织层级内部及之间的持续相互作用，这些相互作用涵盖多个时间尺度。但与有机论者不同，大山拥有一套成熟的理论替代方案。她的许多论点都带有否定性，否定了基因/环境二分法、基因作为原因的首要性，以及遗传程序驱动发育这一观念中挥之不去的预成论。她的理论视角旨在克服生物学思想中根深蒂固的（且常常被忽视的）二分法。尽管大山关于发育系统的思想因其复杂性、与科学概括的明显不相容以及与实验实践缺乏联系而受到批评，但她关于发育系统的思想对21世纪的生物哲学产生了深远的影响。

其影响之一是对发育系统理论（DST；参见关于遗传系统和复制与繁殖的条目）的进一步阐述。在他们2001年编辑的《偶然性循环》一书的导言中，Oyama、Paul Griffiths 和 Russell Gray 阐述了 DST 的主要主题和承诺：多重原因共同决定（因果奇偶性）、情境敏感性和偶然性、扩展遗传、发展即建构、分布式控制以及进化即建构。另一个核心原则是拒绝对立的二元性，例如先天/后天、基因/环境以及生物/文化——并非主张一个充分的发展理论必须包含对立的两面，而是主张对立本身在一个充分的发展理论中没有地位。与此相关，基因并非发育的首要原因（Griffiths & Knight 1998）。这种“同等论题”有时被误解为一种理论主张，即所有发育原因都同等重要。但更好的理解是，它对发育（和进化）理论的一种约束：不预设基因与所有其他原因之间存在任何根本区别（Oyama et al. 2001: 3）。DST 的其他主题也同样与二十世纪的宿命论相悖。因此，DST 需要对遗传、发育和进化进行概念上的重新定位，并为探索基因中心主义和根深蒂固的二分法的替代方案提供哲学上的出发点。这类研究大多侧重于整合发育与进化，即进化-发育理论（参见“进化与发育”条目）。本文将讨论与 DST 相关的、专注于生物体发育的研究项目。

发育系统是

由相互作用的实体和影响因素组成的异质且因果复杂的混合体，它构成了生物体的生命周期。(Oyama 2000b: 1)

James Griesemer (2000a, 2000b, 2014a, 2014b) 进一步阐述了这一观点，他将发育概念化为更普遍的生殖理论的一部分（参见“复制”和“生殖”条目）。在该理论中，

发育是指获得生殖能力，而生殖则涉及发育能力从亲代到后代的物质传递。(2014b: 199)

如果这样理解发育，

……那么所有传统的生命周期都是复杂的……[即] 在一个生命周期完成之前，通常至少会经历一次发育环境或生态位的重大变化，并经历多代后代。(2014b: 191–192)

寄生虫和病毒的复杂生命周期并非特有的，而是复杂的、依赖于环境的发育过程的典范。格里塞默的理论重新定位背离了传统的发育观念，即从卵子到胚胎再到成体的线性发展。相反，发育能力是涉及多种生物体形式的生命周期的特性。这催生了一个新的理论概念：支架相互作用，这种相互作用将发育中的实体与环境的各个方面紧密联系在一起，使其成为一个具有新发育潜力的新的“混合”实体 (Griesemer 2014a)。原始实体和环境是新的“混合”发育系统的“父母”（例如，整合到宿主基因组中的艾滋病毒，而不是游离病毒和未感染的人类细胞/基因组）。基因被降级为“一种特殊的进化的支架发育机制”(2014b: 198)。

生物学家亚历山德罗·米内利（Alessandro Minelli，2009，2014）赞同类似的发育观，他认为，迈向令人满意的理论的第一步是描述发育过程的全部范围，超越传统的“以成体为中心的视角”，即追踪成熟生物体从卵细胞形成的过程。虽然米内利并没有从生殖者的角度来构建发育理论，但他确实从生命周期的角度概念化了这一过程（另见Bonner，1974）。生命周期可以是多代的、多基因组的、单细胞的——因此发育过程也涵盖了这些，例如有性生殖生物的单倍体阶段、世代交替、群体被囊动物和植物中的有性/无性混合繁殖等等。米内利建议运用这种扩展的“发育差异”观点，涵盖生物生命周期的多样性，并与“传统的或朴素的发展概​​念”相结合，以得出一个令人满意的总体框架 (2014: 228)。

Jason Scott Robert (2004) 扩展了 Oyama 对主流观点的批判，该观点认为，

发展现在被标准地解释为 DNA 中预先形成的东西的后生。(2004: 35)

他认为，这种将旧理论对立面结合起来的观点是不平衡的，有利于预成论。Robert 提出了“创造性发展”：

生物体由一系列个体发育原材料构成的半自主的自我构成，

与其环境共同构建 (2004: 87)。Burian (2005) 也同样质疑遗传决定论在理解发展方面的充分性，他认为实验结果更能支持多层次的因果关系。尽管布里安的论证基于实验实践和相关概念而非抽象理论，但他的论证仍然激励人们探索新的理论来解释发育过程和结果的稳健性。

10.2 物理和动态系统

理论发展的另一条线索借鉴了材料物理学。斯图尔特·纽曼（Stuart Newman，2003）认为，物理因素在多细胞生物的早期进化史中发挥了重要作用。正在发育的活组织具有类似液体的“软物质”的特性，例如粘性流动、弹性和表面张力。它们也具有“可兴奋性”，

同时具有化学、机械和电学特性，它们的行为方式具有多尺度性，在多个时间和空间尺度上持续且同时地改变其组成和组织特性。(2003: 96)

这些材料特性使得我们能够根据物理理论和约束条件来分析活组织。尽管当今生物体的发育过程似乎遵循预先确定的遗传程序，但物理力和约束条件是发育系统的起源，并且仍然在其中发挥着至关重要的作用。

纽曼的理论方法“将现代材料物理学与当代遗传决定因素的知识联系起来”（2014: 107；另见 Newman 2003；Forgacs & Newman 2005）。该理论方法的核心论点是，可激发的软物质可以在没有任何预先存在的程序的情况下表现出自组织；例如，同步振荡、局部扩散梯度、通过细胞粘附形成区室。 （Brian Goodwin 的著作中预见了这种理论方法，参见第 9.2 节。）Newman 认为，最早的多细胞生物正是在这些物理过程的推动下发育的，最终形成了基本的体型。在漫长的进化时间尺度上，基因调控网络与物理驱动的自组织过程相互叠加。其结果是形成了一组高度保守的动态模式模块 (DPM)，它们构成了发育胚胎的基本形状：层、腔、褶皱、管、节等。重要的是，DPM 并非预先确定的遗传程序，而是更具包容性的自组织系统。Newman 及其同事利用计算机模拟研究了代表 DPM 的动态基因网络模型可能产生的模式 (Salazar-Ciudad, Newman, & Solé 2001)。这种方法引入了动态系统理论，该理论近年来已成为系统生物学的核心（参见“系统与合成生物学”条目）。

动态系统的发展方法，致力于整体论和时间展开，呼应了经典的表观遗传学和二十世纪早期的有机论。这些早期的思想通过模拟技术应用于新的高通量定量数据集——更新并重振了达西·汤普森和冯·贝塔朗菲早期的系统理论方法。尽管系统生物学领域的大多数研究都集中在单细胞生物和细胞内网络，但一些研究人员希望借助动态系统理论来构建普遍的发展理论。遵循Goodwin的理论，Johannes Jaeger及其同事试图识别由遗传-表观遗传-细胞调控系统实施的一组有限的核心基本发育过程（例如，Jaeger & Sharpe 2014）。他们使用计算机模拟调控网络模型来识别执行特定功能（例如产生条纹图案）的几何相似网络类别。目标是对功能特征化的发育机制进行合理的分类，从而为普遍的发展理论奠定基础。然而，尚不清楚发育过程中的生物功能是否可以以一种与上下文无关（模块化）的方式表征，从而形成一个易于理解的理论。与此相关，乔纳森·巴德（Jonathan Bard，2011，2013）提出了一个相对较小的发育网络集，它们驱动着“模式形成、信号传导、增殖、分化和形态发生”，即信号通路网络中“反复使用的主题”。巴德的图形网络方法的独特之处在于它跨越了空间尺度和层级组织。核心过程（作为网络）分布在各个层级；没有优先的发育活动层级，而是所有活动都同时参与。由此产生的网络结构非常复杂。

10.3 干细胞和谱系

干细胞实验的结果促使人们重新审视关于发育本质的现有标准假设。在哺乳动物发育的早期阶段，即胚胎干细胞最为丰富，即着床前的囊胚阶段，可以采集干细胞并进行培养，使其分化成大量不同类型的细胞 (Thomson et al. 1998)。理论上，它们有能力分化成任何类型的细胞，但目前尚无法最终证实这一点 (Fagan 2013b)。在生物体中的位置以及相对于其他细胞的位置似乎在指导分化方面起着决定性作用。尽管遗传学提供了关于各种可能性的信息，但基因表达的调控涉及多种因素——而干细胞的可塑性和环境依赖性更符合表观遗传学的观点。例如，细胞重编程是一种从分化程度更高的细胞中产生干细胞（诱导性多能干细胞）的方法，它有效地逆转了正常的发育过程 (Takahashi & Yamanaka 2006)。这与任何关于发育不可逆和内部导向的严格原则相矛盾，破坏了发育程序固定的概念 (Brandt 2010)。Melinda Cooper (2003) 探讨了干细胞研究的核心概念（潜能、分化、形态和再生）如何与表观遗传和自组织理论的悠久传统相契合，这种理论可以追溯到17世纪亚里士多德胚胎学的复兴。

Ariane Dröscher (2014) 通过谱系树状图（一种在发育和进化研究中常用的视觉表示形式）追溯了干细胞概念演变的历史。谱系图追踪了不同世代繁殖实体之间的关系。从海克尔（Haeckel）推测的生命之树图像到魏斯曼（Weismann）引入的“细胞遗传树状图”，德罗舍尔（Dröscher）考察了这种以细胞为中心的理解19世纪中期以来发育的方式。斯科特·吉尔伯特（Scott Gilbert，1991）指出，自19世纪末以来，分支轨迹就被用于表示细胞发育，最突出的是在追踪细胞谱系和分裂事件的细胞谱系图中。在这些模型中，分支点代表细胞分裂事件，分支轨迹代表细胞间的谱系关系。其他细胞特征也被表示出来，例如在发育胚胎中的位置、形态和发育命运。沃丁顿（Waddington）的景观图就是这种类型的模型（参见第8.1节）。费根（Fagan，2013a）使用这种建模方法来描述细胞的总体发育。任何细胞发育过程都会产生具有特定拓扑结构的细胞谱系树，以表示细胞之间的发育和生殖关系。不同的干细胞概念对应着对细胞谱系树可能拓扑空间进行差异化约束的模型。该框架系统地展现了多种不同类型的干细胞。

Fagan (2013a, 2017) 将这一细胞谱系框架扩展到细胞-分子和细胞-生物体关系，从而构建了一个以细胞为中心的多层次发育模型。她对细胞-分子关系的看法与系统生物学类似：细胞状态是基因表达和分子相互作用的模式，它决定了细胞的结构和功能特征。细胞-生物体关系是“包体式的”（enkaptic）——也就是说，细胞繁殖和分化（干细胞的两项关键能力），并被收集或封装到更高级别的系统中：原肠胚、组织、器官，或实验产生的类器官或胚胎样结构。更高级别的系统通过形成将其与环境分隔开的边界而出现。因此，发育过程的不同层次或尺度通过“边界形成”联系起来。根据这一观点，发育是一个由多层交互网络组成的过程，这些网络排列在由封装边界关联的层级中。每个网络都通过边界形成与下一层网络相关联，边界形成被认为是从较小规模的相互作用中产生的（并对其施加限制），从而使封装系统与其环境区分开来。

Jane Maienschien 和 Kate MacCord 提出了一种富有启发性的视角，将再生视为复杂系统通过修复对损伤的反应。 （Maienschein 和 MacCord，2022）这种修复机制借鉴了遗传的、在某种程度上预先设定的组织结构，以及对不断变化的环境的反应。Fagan 基于干细胞的预定发育替代方案，以及 Maienschein 和 MacCord 关于所有生命尺度再生的建议，都与 Morgan 的观点相呼应：

如今普遍理解的纯表观遗传发育过程，也可能在卵子中预先确定。（Morgan 1901: 968）

21 世纪的今天或许会让我们重温 20 世纪初的一些理解和洞见，那时表观遗传和预先形成似乎有可能达到平衡。