遗传力（二）

3. 测量遗传力：从高尔顿到 GWAS

弗朗西斯·高尔顿（Francis Galton）推广了达尔文关于遗传的解释的一个版本，该版本清楚地确定了遗传特征的内部物质贡献。他提出了先天与后天的区别，认为先天的特征是遗传生物材料的产物。他也是第一个提出对人类双胞胎进行研究，以此来理解先天（而不是后天）对人类特征的贡献（Burbridge 2001；另见 Kronfeldner 2018）。高尔顿的早期工作为行为遗传学范式奠定了基础：双胞胎和家庭研究。在植物和其他生物体的研究中，可以系统地改变基因组成和环境，以评估基因和环境对表型性状的相对影响。双胞胎研究是人类行为遗传学家对此类实验的模拟（参见 Shaffner 2016）。通过追踪在相似环境中长大的遗传相关个体群体之间的相似性和差异，双胞胎和家庭研究允许对遗传和环境造成的差异来源进行一些科学研究。 Downes 和 Turkheimer (2021) 列出了双胞胎研究的一些早期历史，这些研究早在 ACE 模型使用之前就已存在。双胞胎研究人员，例如霍尔辛格，有一个他们最初标记的测量方法

t

2

�

2

，它“衡量 A [先天] 与 B [后天] 因素在产生分化方面的相对影响”（Holzinger 1929, 247）。 Holzinger 和同事（参见 Newman 等人 1937, 115）转向使用

小时

2

ℎ

2

而不是

t

2

�

2

但并没有将他们的衡量标准称为遗传力（他们的

t

2

�

2

提供了数量大于零的措施，并且

小时

2

ℎ

2

提供 0 到 1 之间的测量值）。他们使用与“福尔科纳公式”（下面讨论）类似的方程来生成

小时

2

ℎ

2

。

自 20 世纪 70 年代末以来，双胞胎研究从业者的主要工具是统计“ACE 模型”（图 3）。

ACE模型图

图 3.

ACE 模型是一种因子分析模型，它将表型方差（用方框表示）划分为三个潜在成分（用圆圈表示）。第一个潜在因素“A”代表“加性”遗传方差，捕获双胞胎之间的遗传相似性和差异性，因为同卵 (MZ)“同卵”双胞胎大约 100% 共享 DNA，而异卵 (DZ)“异卵”双胞胎则共享大约 100% 的 DNA大约 50% 的 DNA，就像正常的兄弟姐妹一样。成分“C”代表“共同”环境，表示共同抚养的双胞胎所共有的环境差异。例如，由于同卵双胞胎和异卵双胞胎都住在同一个家里，因此他们共享环境之间的相关性等于 1。最后，“E”代表“独特”或非共享环境方差，捕获双胞胎之间变化的环境变量。实际上，正是双胞胎在家庭之外所不共享的环境变化最终被称为“E”，就像双胞胎参加不同的机构或经历不同的生活事件时的情况一样。

如图 3 所示，ACE 模型是遗传力估计的基础数学的直观表示（以路径分析的形式），称为“Falconer 公式”（Falconer 和 McKay 1998）。 （有趣的是，Falconer 本人非正式地引入了这个想法，然后拒绝了它，因为它是一种不充分的估计遗传力的方法，因为它忽略了非加性遗传方差，他认为这是一个不合理的假设（Falconer 1960）（参见 Downes 和 Turkheimer 2021 ).) 该公式源自观察到的群体统计数据：同卵双胞胎和异卵双胞胎之间的表型相关性。对于任何表型，MZ 相关性或‘

r

米兹

�

米兹

” 通常高于 DZ 相关性或“

r

东正

�

东正

’。也许并不奇怪，基因相同的双胞胎比异卵双胞胎更相似。这意味着遗传相似性越大，表型相似性也越大。因此，狭义的、定量的遗传力直观地定义为MZ和DZ相关性之间的差异：差异越大，遗传力越高。另一方面，如果 MZ 和 DZ 相关性之间的差异很小，则意味着遗传学与相关性状的变异关系不大，并导致遗传力估计值较低。

Falconer 公式始于这样一个简单的观察：同卵双胞胎拥有三个共同组成部分中的两个：100% 的基因和 100% 的共同环境。因此，MZ 相关性被视为 A 和 C 之和：

r

米兹

=

一个

+

C

�

米兹

=

�

+

�

同样，异卵双胞胎拥有 100% 的共同环境，但只有一半的遗传相关性。因此，DZ 相关性是半加性遗传方差与共同环境的总和：

r

东正

=

一个

2

+

C

�

东正

=

�

2

+

�

以下是 Falconer 遗传力估计公式，该公式计算 MZ 和 DZ 相关性之间的差异：

一个

=

2

（

r

米兹

-

r

东正

）

�

=

2

（

�

米兹

-

�

东正

）

以下是估计共享环境 (C) 的公式：

C

=

2

r

东正

-

r

米兹

�

=

2

�

东正

-

�

米兹

最后，非共享环境可以源自遗传相似性、共享环境和非共享环境构成观察到的性状的总方差的假设，给出：

乙

=

1

-

r

米兹

�

=

1

-

�

米兹

考虑以下示例。在一项双胞胎研究中，对身高进行了研究，结果表明

r

米兹

=

.95

�

米兹

=

.95

和

r

东正

=

.55

。

�

东正

=

.55

。

有了这些信息，定量遗传学的基本技术可用于将所述差异划分为可归因于共享遗传学或环境的来源。从遗传力开始：

一个

=

2

（

r

米兹

-

r

东正

）

一个

=

2

（

.95

-

.55

）

一个

=

2

（

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）

一个

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=

2

（

�

米兹

-

�

东正

）

�

=

2

（

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-

.55

）

�

=

2

（

.4

）

�

=

.8

尽管在哲学上存在争议（出于下面讨论的原因），上述结果表明，所研究的一起抚养的双胞胎群体中 80% 的身高差异可归因于遗传差异。要估计非共享环境 (C)，请回想一下之前导出的公式：

C

=

2

r

东正

-

r

米兹

C

=

2

（

.55

）

-

.95

C

=

.15

�

=

2

�

东正

-

�

米兹

�

=

2

（

.55

）

-

.95

�

=

.15

最后，非共享环境造成的高度总方差：

乙

=

1

-

r

米兹

乙

=

1

-

.95

乙

=

.05

�

=

1

-

�

米兹

�

=

1

-

.95

�

=

.05

在此示例中，80% 的身高差异可归因于加性遗传学 (A = .8)，15% 归因于共享环境 (C = .15)，5% 归因于非共享环境 (E = .05)。

目前，遗传力研究正在经历重大转变。近一个世纪以来，遗传力一直是通过双胞胎和家庭研究在“传统”意义上进行估计的，而这些研究对于遗传传播的潜在生物单位却保持沉默。双胞胎和家庭研究以及 ACE 模型，即从有关遗传相关性的粗粒度假设出发：同卵双胞胎大约 100% 共享其遗传物质，异卵双胞胎只有一半。直到沃森和克里克共同发现 DNA 双螺旋模型，遗传学家才能够在关注生物学细节的同时完善遗传力估计。自从 DNA 发现以来，发生了太多事情，例如连锁分析和候选基因研究，但一些关键的发展对于理解估计遗传力的最新方法是不可或缺的。

首先，所有现代遗传力估计方法都是根据单核苷酸多态性 (SNP) 的经验数据构建的。实际上，SNP 是个体之间发生的遗传差异的基本单位，并且被认为具有科学信息。虽然人类之间的基因序列相似度超过 99%，但 SNP 是不同点。来自血液或唾液样本的 SNP 芯片使研究人员能够获取个体的大量 SNP。早期的 SNP 芯片可追踪整个基因组中多达 500,000 个变异；最近的技术允许检测超过数百万个 SNP。

随着过去 20 年来快速且经济实惠的 SNP 芯片的发展，遗传学家现在能够评估大量人群中个体之间基于 DNA 的差异，这为估计遗传力提供了一种新方法 (Mills et al., 2020)。第一个人类基因组测序花费约 10 亿美元，但现在整个基因组的测序成本在 200 至 2000 美元之间，从而相对便宜地提供大量基因组数据。 SNP 芯片通常包含每个基因组的一小部分，而且现在的生产成本非常便宜。通过一系列方法，全基因组关联研究 (GWAS) 确定了 SNP 与数千种表型之间的统计关联，从身体特征（例如身高、体重、BMI 等）到行为和精神特征（例如智商、精神分裂症） 、抑郁症等）以及最近的社会和行为结果（例如教育程度、家庭收入和数学能力）。大多数 GWAS 都是以病例对照研究的形式进行：从具有某种特征（例如高度 ADHD 或黄斑变性）的一群个体中收集 SNP 图谱，并将这些图谱与缺​​乏所调查特征的对照人群的 SNP 图谱进行比较。

GWAS 识别与感兴趣的表型统计相关的 SNP。经过近一个世纪的双胞胎和家庭研究一致证明性状具有相对较高的遗传力后，行为遗传学界内部有人期望早期的 GWAS 会发现同样大的 SNP 遗传力。 GWAS 在这方面的结果令人失望。例如，虽然双胞胎研究表明，认知能力总方差的大约 50% 是由遗传差异解释的，但与认知能力相关的个体 SNP 通常解释不到 0.04% 的总方差。

4. 多基因评分和 SNP 遗传力

鉴于 GWAS 确定的单个 SNP 命中所造成的方差比例令人失望，行为遗传学家和社会基因组学研究人员开发了多基因风险评分 (PRS)，或者最近的多基因评分 (PGS)（术语多基因指数 (PGI)）一些研究人员也使用同样的方法。）。在最简单的形式中，PGS 代表与感兴趣的表型显着相关的所有 SNP 的许多微小效应的总和（参见 Mills et al., 2020, 105）。 N 指统计上显着的 SNP 数量，并且

β

我

β

�

作为单个 DNA 样本 (j) 的每个单独变体 (i) 的 β（或效应大小），使用以下公式计算基本多基因得分：

磷

G

S

j

=

Σ

氮

我

β

我

�

�

�

�

=

Σ

�

�

β

�

为了增加 GWAS 结果所解释的表型变异量，Yang 等人。 (2015) 开发了基因组复合性状分析 (GCTA)，现在称为“基于 SNP 的遗传力”或“SNP 遗传力”，表示为 h2SNP（Mills 等人，2020）。 SNP 遗传力通常是指可用 SNP 所占表型变异的比例 (Mills et al. 2020)。传统的遗传力是根据相关个体的粗粒度遗传相似性来估计的，而 SNP 遗传力是根据无关个体的细粒度遗传相似性来估计的。 SNP 遗传力是通过使用一系列高度复杂的统计技术来评估的，这些技术旨在最大化可归因于观察到或推算的 SNP 变异的表型变异比例（有关其中一些技术的介绍，请参阅 Mills 等人 2020）。

SNP 遗传力表现出一些值得关注的特征。首先，不是将分析限制在满足严格的 p 值 GWAS 显着性阈值的 SNP，而是通过分析每个参与者样本的完整 SNP 集（甚至是那些与感兴趣的性状无关的 SNP）来得出 SNP 遗传力。为此，SNP 遗传力在生物学上是不明显的。其次，SNP 遗传力假定 SNP 效应的线性加和性。第三，对于任何给定的表型，SNP 遗传力代表了 SNP 可以解释的总方差的当前限制。因此，举例来说，如果多基因评分具有最大程度的预测性，那么它就相当于 SNP 遗传力。第四，对于任何行为特征，SNP 遗传力始终低于双胞胎遗传力。双胞胎遗传力和 SNP 遗传力之间的差距有时被称为缺失遗传力问题，我们将在下面讨论。

5.双胞胎研究和遗传力分析引起的哲学问题

在 20 世纪 70 年代和 80 年代，关于遗传测量的可行性的讨论非常激烈。 20 世纪 70 年代，关于智商和种族的讨论达到了高潮（随着 Herrnstein 和 Murray (1994) 的出版，这个问题在 1990 年代被重新审视），而在 20 世纪 70 年代末和 80 年代初，社会生物学受到严格审查。智商遗传性的支持者和社会生物学家都将人类行为特征和基因联系起来。遗传论者在智商争论中明确依赖于双胞胎遗传性分析，例如上面介绍的那些。社会生物学和遗传主义对智商的批评包括生物学家、哲学家和许多社会科学家以及许多左倾政治和社会活动家（参见 Gould (1981)、Paul (1998) 和 Segerstråle (2000) 了解一些相关历史） 。

许多哲学家批评遗传性分析的出发点是 Lewontin (1974) 关于方差分析的论文。 （值得注意的是，Lewontin 的论文有些非正式，也许最好将其视为 Lewontin 试图将当时群体遗传学家所接受的智慧传递给更广泛的受众。Lewontin 提到的正式论点在许多地方都有介绍包括 Layzer (1974)（以及后来的 Kempthorne (1978)）以及这些论点的前身可以在 Hogben (1933) 中找到，也可以在R.A. Fisher 的工作（另见 Sarkar 1998）。）Lewontin 声称该方程

（

1

′

′

（

1

′

′

）上面呈现了对表型方差的贡献的最准确的描述。他继续争辩说

V

我

,

V

G

×

乙

�

�

,

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�

×

�

和

C

氧

V

（

G

,

乙

）

C

氧

V

（

�

,

�

）

不可忽略（如上所述，Falconer 已在 1960 年提出过这一点）。事实上，勒万廷认为，这些始终是特征差异的重要组成部分。因此，分配基因和环境之间的表型方差并不是一件容易的事，标准的方差分析根本无法得出有用且信息丰富的值。

小时

2

乙

ℎ

�

2

和

小时

2

ℎ

2

。 Lewontin 还指出，许多遗传力测量的支持者错误地将遗传力值归因于个体而不是群体。此外，他认为反应规范可以更准确地描述基因、环境和表型特征之间的关系。反应范数是根据不同基因型的环境绘制的定量表型图（参见下图 4，来自 Lewontin 1974）。许多哲学家和生物学家扩展并完善了 Lewontin 对方差分析的批评（例如 Block 1995、Kitcher 1985、Sarkar 1998、Sober 1988、Northcott 2006），并且大多数人都同意他的结论，即遗传性度量很难获得，并且反应规范是检查基因/环境相互作用的更好方法。

反应图范数

图 4.

Lewontin (2006) 后来补充道，“(1974) 论文的要点是解释为什么将观察到的表型变异统计划分为与遗传关系变异相关的方差，而不是分配给环境差异的方差，事实上并没有将发育中的遗传和环境原因”（2006 年，536）。他补充说，分子遗传学的进步现在使得“可以对核苷酸取代与细胞发育和功能之间的因果链进行详细的分子分析”（Lewontin，2006，536）。 （Sober (1988) 也强调了 Lewontin 对方差分析的批评。）Lewontin 明确了他对遗传因果关系的理解：从 DNA 序列到生物体细胞内发生的蛋白质产物的因果链。他的观点是，仅靠群体遗传学和行为遗传学的统计方法并不适合揭示如此解释的遗传原因。我们在第6节中重新审视了此问题。鉴于GWAS和其他测量遗传力的“分子”技术。

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